ANTIBIOTIC RESISTANCE: COMPREHENSION OF THE PROBLEM (review)

Abstract ANTIBIOTIC RESISTANCE: COMPREHENSION OF THE PROBLEM (REVIEW) Ivanenko N. Antibiotic resistance (also referred to as drug resistance) is one of the biggest public health challenges of our time. Bacterial infection became a serious threat to life once again that brings about revision of costly and laborious processes of licensing and regulation of new antibiotics. Understanding the biochemical and genetic basis of resistance is of paramount importance to design strategies to curtail the emergence, spread of resistance, and devise innovative therapeutic approaches against multidrug-resistant organisms. Intrinsic antibiotic mechanisms are normally chromosome-encoded and include non-specific efflux pumps, antibiotic inactivating enzymes, or mechanisms that serve as permeability barriers. The acquired resistance mechanisms are generally obtained by horizontal gene transfer and include plasmid-encoded specific efflux pumps  and enzymes that can modify the antibiotic or the target of the antibiotic. These mechanisms pose a more serious threat to human health because of a change in the context of the resistance determinant from chromosomal to plasmid-mediated, resulting in their enhanced expression and dissemination. The collection of resistance genes is termed the ‘resistome’, encompasses both intrinsic and acquired resistance genes. Tolerance that can result from mutations and from environmental conditions is able also to occur in a subpopulation of phenotypic variants cells called “persistence”, which specific type of tolerance. Increasing evidence suggests that tolerance and persistence play a considerable and currently underappreciated role in the recalcitrance and relapse of bacterial infections. The ability of many microbial species to grow as biofilm has further complicated the treatment of infections with conventional antibiotics. The mechanisms of antibiotic tolerance and resistance in biofilms have, in many cases, a genetic basis. The novel approaches for tackling the antimicrobial resistance crisis must be part of global response to this problem such as phage therapy, antimicrobial peptides (AMPs), bioactive adjuvants, nanobiotechnology, an alternative approaches use gene-specific  peptide (PNA), mesenchymal stromal cells, antivirulence therapies, and prophylactic vaccines.  The application of specific genome engineering and synthetic biology (SB) methods such as recombineering, clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR), and bacterial cell-cell signaling mechanisms for pathogen targeting are currently essential. Scientific challenges encompasses the discovery molecules with new chemical structures. Economic and scientific obstacles should be overcame by funding researches of advanced drugs and conceptual approaches. Key words: antibiotic resistance, bacteriophage, biofilm, nanotechnology, new potential antibacterial therapy, vaccination.     Резюме. СТІЙКІСТЬ ДО АНТИБІОТИКІВ: УСВІДОМЛЕННЯ ПРОБЛЕМИ (ОГЛЯД) Іваненко Н. О. Стійкість до антибіотиків (також називається лікарською стійкістю) є однією з найбільших проблем громадського здоров'я нашого часу. Бактеріальна інфекція знову стала серйозною загрозою для життя, що спричинило за собою перегляд дорогих і трудомістких процесів ліцензування та регулювання нових антибіотиків. Розуміння біохімічних та генетичних основ резистентності має першорядне значення для розробки стратегій стримування виникнення, поширення резистентності та розробки інноваційних терапевтичних підходів проти організмів з множинною лікарською стійкістю. Внутрішні механізми проти антибіотиків зазвичай кодуються хромосомами і включають неспецифічні насоси для відтоку, які інактивують  ферменти або механізми відповідальні за бар'єри проникності. Придбані механізми резистентності, як правило, отримують шляхом горизонтального перенесення генів і містять в собі закодовані плазмідами специфічні ефлюксні насоси і ферменти, які можуть модифікувати антибіотик або його мішень. Ці механізми становлять більш серйозну загрозу для здоров'я людини через зміну контексту детермінанти резистентності з хромосомного на плазмідно-опосередкований, що призводить до їх посиленої експресії та поширення. Сукупність генів резистентності називається" резистом " і включає в себе як внутрішні, так і придбані гени резистентності. Толерантність, яка може виникнути в результаті мутацій і з умов навколишнього середовища, здатна також виникати в субпопуляції фенотипових варіантів клітин, званих "персистентністю", яка є специфічним типом толерантності. Все більше даних свідчить про те, що толерантність і персистентність відіграють значну і в даний час недооцінену роль в непокірності і рецидиві бактеріальних інфекцій. Здатність багатьох видів мікроорганізмів рости у вигляді біоплівки ще більше ускладнює лікування інфекцій звичайними антибіотиками.Основні механізми толерантності до антибіотиків та резистентності біоплівок у багатьох випадках мають генетичну основу. Нові підходи до подолання кризи стійкості до антимікробних препаратів повинні бути частиною глобальної відповіді на цю проблему, такі як фаготерапія, антимікробні пептиди (АМР), біоактивні ад'юванти, нанобіотехнології, альтернативні підходи з використанням геноспецифічних пептидів (РNA), стромальні клітини мезенхіми, противірулентна терапія та профілактичні вакцини. Застосування специфічних методів геномної інженерії та синтетичної біології (SB), таких як рекомбінація, CRISPR та бактеріальні міжклітинні сигнальні механізми патогенів як цілі в даний час має важливе значення. Наукові завдання включають відкриття молекул з новими хімічними структурами. Економічні та наукові перешкоди повинні бути подолані шляхом фінансування досліджень передових лікарських засобів та концептуальних підходів. Ключові слова: антибіотикорезистентність, бактеріофаг, біоплівка, нанотехнології, новий потенціал антибактеріальної терапії, вакцинація.       Резюме УСТОЙЧИВОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ: ОСОЗНАНИЕ  ПРОБЛЕМЫ  (ОБЗОР) Иваненко Н. А. Устойчивость к антибиотикам (также называемая лекарственной устойчивостью) является одной из самых больших проблем общественного здравоохранения нашего времени. Бактериальная инфекция вновь стала серьезной угрозой для жизни, что повлекло за собой пересмотр дорогостоящих и трудоемких процессов лицензирования и регулирования новых антибиотиков. Понимание биохимических и генетических основ резистентности имеет первостепенное значение для разработки стратегий сдерживания возникновения, распространения резистентности и разработки инновационных терапевтических подходов против организмов с множественной лекарственной устойчивостью. Внутренние механизмы антибиотиков обычно кодируются хромосомами и включают неспецифические насосы для оттока, инактивирующие ферменты или механизмы, которые служат барьерами проницаемости. Приобретенные механизмы резистентности, как правило, получают путем горизонтального переноса генов и включают в себя закодированные плазмидами специфические эффлюксные насосы и ферменты, которые могут модифицировать антибиотик или его мишень. Эти механизмы представляют более серьезную угрозу для здоровья человека из-за изменения контекста детерминанты резистентности с хромосомного на плазмидно-опосредованный, что приводит к их усиленной экспрессии и распространению. Совокупность генов резистентности называется "резистом" и включает в себя как внутренние, так и приобретенные гены резистентности. Толерантность, которая может возникнуть в результате мутаций и из условий окружающей среды, способна также возникать в субпопуляции фенотипических вариантов клеток, называемых "персистентностью", которая является специфическим типом толерантности. Все больше данных свидетельствует о том, что толерантность и персистентность играют значительную и в настоящее время недооцененную роль в устойчивости и рецидиве бактериальных инфекций. Способность многих видов микроорганизмов расти в виде биопленки еще больше осложнила лечение инфекций обычными антибиотиками. Основополагающие механизмы толерантности к антибиотикам и резистентности биопленок во многих случаях имеют генетическую основу. Новые подходы к преодолению кризиса устойчивости к противомикробным препаратам должны быть частью глобального ответа на эту проблему, такого как фаготерапия, антимикробные пептиды (АМР), биоактивные адъюванты, нанобиотехнологии, альтернативные подходы с использованием геноспецифических пептидов (РNA),  стромальные клетки мезенхимы, противовирулентная терапия и профилактические вакцины. Применение специфических методов геномной инженерии и синтетической биологии (SB), таких как рекомбинация, CRISPR и сигнальные механизмы бактериальных клеток для целевых патогенов  в настоящее время имеет важное значение. Научные задачи включают в себя открытие молекул с новыми химическими структурами. Экономические и научные препятствия должны быть преодолены путем финансирования исследований передовых лекарственных средств и концептуальных подходов. Ключевые слова: антибиотикорезистентность, бактериофаг, биопленка, нанотехнологии, новый потенциал антибактериальной терапии, вакцинация.