Molecular Characterization of Mucolipidosis II/III A/B in the Republic of Belarus

Введение. Муколипидозы II/III альфа/бета (МЛ IIА/В, МЛ IIIА/В) – редкие заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования из группы лизосомных болезней накопления. Клинические проявления МЛ IIА/В и МЛ IIIА/В включают выраженную задержку роста и психомоторного развития, черепно-лицевые дисморфии, патологию клапанного аппарата сердца, деформации грудной клетки, длинных трубчатых костей и позвоночника, остеопороз, переломы, контрактуры крупных суставов, грыжи, помутнение роговицы, частые инфекции лор-органов. Причиной МЛ IIА/В и МЛ IIIА/В является дефицит активности UDP-GlcNAc 1-фосфотрансферазы вследствие мутаций в гене GNPTAB.Цель исследования. Установить спектр мутаций в гене GNPTAB у пациентов с МЛ IIA/B и IIIА/В в Республике Беларусь.Материалы и методы. В исследуемую группу включены 5 пробандов, 11 родителей и 9 здоровых сибсов из 8 семей, имеющих ребенка с подтвержденным диагнозом «МЛ IIA/B или МЛ IIIА/В». Поиск мутаций в гене GNPTAB проведен методом секвенирования по Сэнгеру.Результаты и обсуждение. В семьях пациентов выявлено 7 патогенных мутаций: p.Ser399Phe, p.Arg375Ter, p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23, p.Ser738Ter, p.Asp919GlufsTer21, p.Arg1189Ter. Варианты p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23 и p.Asp919GlufsTer21 описаны авторами у лиц с МЛ IIА/В и МЛ IIIА/В впервые. Носительство мутации p.Arg375Ter отмечено в 5 (62,5%), p.Thr484IlefsTer23 – в 2 (25%) семьях. Эти варианты составили 50% и 12,5% всех мутантных аллелей соответственно. Остальные мутации отмечены в единичных случаях.Заключение. Определен спектр патогенных мутаций в гене GNPTAB у пациентов с МЛ IIA/B и IIIА/В в Республике Беларусь. Идентифицированы три ранее не описанных у лиц с этими заболеваниями варианта: p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23 и p.Asp919GlufsTer21. Установлено, что превалирующими в Беларуси являются p.Arg375Ter и p.Thr484IlefsTer23, на долю которых приходится 50% и 12,5% мутантных аллелей соответственно. Introduction. Mucolipidosis II/III alpha/beta (ML IIА/В, ML IIIА/В) are rare autosomal recessive disorders from the group of lysosomal storage diseases. ML II/III A/B clinical manifestations include marked growth retardation and impaired psychomotor development, craniofacial dysmorphic features, cardiac valvular pathology, chest, long bones and spine deformities, osteoporosis, fractures, joint contractures, hernias, corneal opacity, frequent infections. ML II/III A/B caused by a deficiency of UDP-GlcNAc-1- phosphotransferase due to mutations in the GNPTAB gene.Purpose of the study. To investigate the molecular genetic characteristics of the GNPTAB gene in ML II/III patients in Belarus.Materials and methods. Five probands, eleven parents and nine healthy siblings from eight families were enrolled in the study. Sanger sequencing analysis was performed for all coding exons and respective flanking regions of the GNPTAB gene.Results and discussion. Seven pathogenic mutations were identified: p.Ser399Phe, p.Arg375Ter, p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23, p.Ser738Ter, p.Asp919GlufsTer21, p.Arg1189Ter. Variants p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23 and p.Asp919GlufsTer21 were novel. p.Arg375Ter mutation was noted in five (62.5%), p.Thr484IlefsTer23 – in two (25%) families. These variants accounted for 50 and 12.5% of all mutant alleles, respectively. The rest of the mutations were noted in isolated cases.Conclusion. Рathogenic GNPTAB mutation spectrum in ML II/III A/B patients in Belarus was determined. Three variants previously not described in ML II/III patients have been identified: p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23, and p.Asp919GlufsTer21. The mostprevalent GNPTAB mutations in Belarus were p.Arg375Ter and p.Thr484IlefsTer23, which account for 50 and 12.5% of mutant alleles, respectively.