Pharmacological Treatment of Polymorbid Mental and Behavioral Disorders in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorders with Certain Variants of Genetic Polymorphism

Введение. Поиск генетических биомаркеров фенотипов расстройств аутистического спектра (РАС) и чувствительности к психофармакотерапии остается нерешенной проблемой психиатрии.Цель исследования. Проанализировать клинический полиморфизм РАС, изучить варианты генетического полиморфизма, повышающие риск манифестации коморбидных психических расстройств, и оценить их чувствительность к психофармакотерапии.Материалы и методы. Были скринированы и генотипированы 400 детей с РАС в возрасте 47,3±21,8 месяца. Генетический полиморфизм исследовали методом хромосомного микроматричного анализа на микрочипах IllumanaHumanHap. У 5 детей диагностированы 1q21.1, 15q13.3, 15q24, 2q24.3, 2p16.3, 16p11.2, 7q31.32, 22q13.3, 17p13, 4q35, NEXMIF энцефалопатииразвития (выборка I), у 38 – полиморфизм генов рецепторов серотонина и дофамина (выборка II). У 337 детей с РАС не выявлены варианты генетического полиморфизма, ассоциированные с РАС и другими расстройствами психики (выборка III). Все рекрутированные дети каждые шесть месяцев проходили клинический скрининг. Пациенты с РАС и коморбидными расстройствами получали один из вариантов рандомизированной фармакотерапии. Респондерами к терапии считали лиц с редукцией баллов по ABC-2, BPRS, YCTSS более чем на 2 SD. Результаты и обсуждение. Исследование завершили 211 пациентов в возрасте 168,9±21,3 месяца, проанализировано 225 эпизодов расстройств. У 25 пациентов с энцефалопатиями развития описаны 45 эпизодов с психотическими симптомами, у 6 детей с 22q13.3, 1q21.1, 15q13.3, 2p16.3, 4q35, NEXMIF синдромами – делирий, у 19 – полиморфное психотическое расстройство. Респондерами к терапии солями лития и ламотригином были 2 пациента с микроделециейгена SHANK3, к терапии арипипразолом и/или бензодиазепинами – пациенты с делирием. У детей выборки II зарегистрировано 43 эпизода расстройств, у детей выборки III – 137 эпизодов расстройств, в том числе 33 и 77 – с отдельными психотическими симптомами, 4 и 8 – с полиморфными психотическими расстройствами, 2 и 8 – с биполярными расстройствами, 4 и 3 – с шизофренией. Гуанфацин, арипипразол, рисперидон, атомоксетин, метилфенидат, ламотригин и флуоксетин были эффективными при некоторых фенотипах РАС. Получены новые доказательства эффективности дополнительной терапии солями вальпроевой кислоты, ламотригином при отсутствии терапевтического ответа на лечение антипсихотиками.Выводы. Проспективные исследования продемонстрировали связь клинического и генетического полиморфизма при РАС. Типичные и редкие генетические мутации, действуя аддитивно, могут повышать риск коморбидных психических расстройств и низкой чувствительности к лекарственным средствам. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения полученных данных. Introduction. The search for genetic biomarkers of ASD phenotypes and its sensitivity to psychopharmacotherapy remains an unresolved problem in psychiatry.Purpose. To analyze the clinical polymorphism of the ASD. To study the variants of genetic polymorphism that increase the risk of manifestation of comorbid mental disorders and to assess their sensitivity to psychopharmacotherapy.Materials and methods. 400 children with ASD at the age of 47.3±21.8 months were screened and genotyped. Genetic polymorphism was investigated by chromosomal microarray analysis on IllumanaHumanHap microarrays. 25 children were diagnosed with 1q21.1, 15q13.3, 15q24, 2q24.3, 2p16.3, 16p11.2, 7q31.32, 22q13.3, 17p13, 4q35, NEXMIF developmental encephalopathies (sample I), 38 – with polymorphism genes for serotonin and dopamine receptors (sample II). In 337 children with ASD, no variants of genetic polymorphism associated with ASD and other mental disorders were identified (sample III). All recruited children underwent clinical screening every six months. Patients with ASD and comorbid disorders received one of the variants of randomized pharmacotherapy. Individuals with a reduction in ABC-2, BPRS, YCTSS scores by more than 2SD were considered responders to therapy.Results and discussion. The study was completed by 211 patients aged 168.9±21.3 months. Overall 225 episodes of disorders were analyzed. In 25 patients with developmental encephalopathies, there were described 45 episodes with psychotic symptoms, including 6 children with 22q13.3, 1q21.1, 15q13.3, 2p16.3, 4q35, NEXMIF syndromes – delirium, and 19 children with polymorphic psychotic disorder. Responders to therapy with lithium salts and lamotrigine were 2 patients with microdeletion of the SHANK3 gene; patients with delirium responded to aripiprazole and/or benzodiazepines. In samples II and III, there were registered 43 and 137 episodes of disorders respectively, including 33 and 77 – with individual psychotic symptoms, 4 and 8 – with polymorphic psychotic symptoms, 2 and 8 – with bipolar disorders, 4 and 3 – with schizophrenia. Guanfacine, aripiprazole, risperidone, atomoxetine, methylphenidate, lamotrigine, and fluoxetine have been effective in several phenotypes of ASD. New evidence has been obtained for the effectiveness of adjunctive therapy with valproic acid salts and lamotrigine in the absence of a therapeutic response to antipsychotic treatment.Conclusion. Prospective studies have demonstrated the relationship between clinical and genetic polymorphism in ASD. Typical and rare genetic mutations, acting in an additive manner, can increase the risk of manifestation of comorbid psychiatric disorders and low drug sensitivity. Further research is needed to clarify the obtained data.