Комплексный подход к разработке и созданию компьютерной программы виртуального скрининга антиоксидантной активности

Патогенез многих распространенных заболеваний человека (в том числе патологии сердечнососудистой системы, дыхательных путей, злокачественные новообразования) имеет достаточно четко очерченную свободнорадикальную фазу. Поэтому важной задачей современной фармакологии является поиск и создание высокоэффективных антиоксидантов. Для предварительной оценки антиоксидантной активности (АОА) разрабатываются информационные технологии и компьютерные программы виртуального скрининга. Поэтому разработка подходов к созданию компьютерных программ прогноза АОА, а именно скавенджеров NO, является перспективным и актуальным направлением современной фундаментальной медицины. Цель исследования – на основании комплексного математико-теоретического подхода и результатов фармакологических исследований в ряду производных ксантина разработать высокоселективную программу виртуального скрининга АОА. В качестве объекта исследования было отобрано 122 соединения, производные ксантинил7-ацетатных и ксантинил-8-тиоацетатных кислот и 3-R-гидроксиметилксантинов. Для этих соединений были проведены квантово-химические расчеты энергетических дескрипторов молекулярных орбиталей, а также проведено исследование антиоксидантной активности in vitro по ингибированию NO в системе фотоиндуцированного окисления нитропруссида натрия. Проведен расчет корреляционной зависимости между квантово-химическими параметрами соединений и АОА по ингибированию NO. Показано использование электронно-топологического подхода, который позволяет производить поиск молекулярных фрагментов-признаков активности. Были рассчитаны квантово-химические параметры исследуемых молекул с помощью метода CNDO/2. Рассчитаны показатели энергии предельных орбиталей (НВМО, ВЗМО), показатели абсолютной жесткости молекулы, абсолютной электрической негативности молекулы. На основании этих данных рассчитаны показатели реактивного индекса. Кроме того, рассчитана зависимость антиоксидантного действия (по ингибированию NO) веществ от их квантово-химических дескрипторов и определена функция их зависимости. Определена корреляционная зависимость АОА от квантово-химических показателей. Для создания программного обеспечения с целью скрининга потенциальных скавенджеров NO были выбраны квантово-химические дескрипторы. При этом, исходя из химической природы и реакционной способности активных форм азота,особое внимание следует уделить энергиям высшей занятой и низшей вакантной молекулярных орбиталей, а также индексу реактивности Фукуи. Разработанная на основе комплексного подхода (совокупности теоретических концепций, математических методов и правил, и реализующих их алгоритмов) новая компьютерная программа прогноза является высокоэффективным инструментом виртуального скрининга скавенджеров NO в ряду вновь синтезированных структурно-сходных азагетекроциклов, что доказано вычислительным тестированием и подтверждено экспериментальными исследованиями. Так, применение новой компьютерной программы для прогноза АОА позволило выявить у вновь синтезированного соединения – гидразида 8-бензиламинотеофиллинил-7-уксусной кислоты (С-3) свойства скавенджера NO, что подтверждено в опытах in vitro.