Open AccessСинтез и нейропротекторная активность <i>in vitro</i> глициновых аналогов миметика 4-й петли фактора роста нервов
Author(s) -
Нелля Михайловна Сазонова,
Алексей Валерьевич Тарасюк,
Юлия Николаевна Фирсова,
Александр Анреевич Звягинцев,
Алексей Геннадьевич Ребеко,
Петр Иванович Антипов,
С. В. Николаев,
Татьяна Алексеевна Антипова,
Татьяна Александровна Гудашева
Publication year - 2020
Publication title -
himiko-farmacevtičeskij žurnal
Language(s) - Russian
Resource type - Journals
ISSN - 0023-1134
DOI - 10.30906/0023-1134-2020-54-2-24-31
Subject(s) - in vitro , tropomyosin receptor kinase a , in vivo , nerve growth factor , chemistry , biology , biochemistry , receptor , genetics
Ранее в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова был создан димерный дипептидный миметик фактора роста нервов гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2), активирующий специфические TrkA рецепторы и обладающий нейропротекторной активностью in vitro (10 – 5 – 10 – 9 М) и in vivo (0,1 – 10 мг/кг ip, po). ГК-2 был сконструирован на основе бета-изгиба (-Asp94-Glu95-Lys96-Gln97-) 4-й петли NGF, при этом был сохранен центральный дипептидный фрагмент -Glu95-Lys96-, а остаток -Asp94 заменили на его моносукцинильный биоизостер. Димерная структура NGF была воспроизведена с помощью бивалентного гексаметилендиаминового спейсера. Для изучения связи структуры и нейропротекторной активности ГК-2 в настоящей работе был осуществлен глициновый скан, т.е. проведена последовательная замена боковых групп пептида на водород. Полученные гексаметилендиамиды бис-(N-ацетил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2Ас), бис-(N-моносукцинил-глицил-L-лизина) (ГК-2-Gly1), бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-глицина) (ГК-2-Gly2) были менее активны: они обладали нейропротекторной активностью in vitro в условиях окислительного стресса на клетках НТ22 в концентрациях, в 10 – 100 раз больших, чем ГК-2. Делается вывод о том, что для проявления полноценной нейропротекторной активности миметика 4-й петли NGF димерного дипептида ГК-2 важно наличие каждого бокового радикала ГК-2. В то же время удаление любого из боковых радикалов, вероятно, не изменяет активной структуры бета-изгиба, и 2 остающихся боковых радикала сохраняют способность связываться со своими субсайтами на TrkA, чем и можно объяснить сохранение нейропротекторной активности у глициновых аналогов ГК-2.