CYTOKINES AS BIOMARKERS OF EOSINOPHILIC INFLAMMATION IN T2 -ENDOTYPE OF BRONCHIAL ASTHMA

Introduction. The study of pathogenetic mechanisms of eosinophilic inflammation development in bronchial asthma is the basis for the development of an individual approach to the therapy of the disease. Aim. The aim of our research was to study the levels of individual cytokines: TSLP, IL-25, IL-33, IL-4, IL-5, IL-13 in patients with T2 -endotype bronchial asthma and to conduct a comparative assessment of these parameters in allergic and non-allergic phenotype of the disease. Material and methods. We examined 53 patients with bronchial asthma (18–65 years old; mean age, 41,6 years), including 25 with allergic (group 1) and 28 with nonallergic phenotype of the disease (group 2). The levels of TSLP, IL-25, IL-33, IL-4, IL-5, IL-13 in serum were investigated in 30 patients by multiplex analysis. Statistical processing was performed using Microsoft Office Excel software package (2019). Results and discussion. The clinical features of the course of bronchial asthma in the patients of the studied groups are presented. High level of absolute eosinophil ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2021 Том 14, вып. 6 69ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ С овременные представления о механизмах формирования воспаления при бронхиаль- ной астме (БА) позволяют рассматривать ее как гете- рогенное заболевание, проявляющееся различными фенотипами, многие из которых можно выделить в клинической практике. При этом под фенотипами БА понимаются узнаваемые кластеры демографи- ческих, клинических и/или патофизиологических характеристик БА, которые являются результатом взаимодействия генов пациента с окружающей средой [1, 2]. Таким образом, в настоящее время выделяют несколько фенотипов БА: аллергическая, неаллергическая, БА с поздним дебютом, БА у лиц с ожирением и БА у лиц с фиксированной обструк- цией дыхательных путей [3]. Однако фенотипы бронхиальной астмы не всегда дают представления о подлежащих патогенетических механизмах. Эти механизмы лучше всего описываются эндотипами заболеваний. Эндотип заболевания – это молеку- лярная основа фенотипов, определяемая уникаль- ными функциональными или патофизиологическими механизмами. В настоящее время в зависимости от характера воспаления, развивающегося в слизистой оболочке бронхов, различают T 2 -эндотип БА, при котором формируется эозинофильный тип воспа- ления, не-Т 2 -эндотип характеризуется нейтрофиль- ным, малогранулоцитарным типами воспаления [1, 2]. При этом более чем у половины пациентов с БА наблюдается Т2 -эндотип заболевания, в фор- мировании которого принимают участие клетки как адаптивного (Th 2 -лимфоциты), так и врожденного (ILC2-клетки) иммунитета. Известно, что аллерге- ны, попадая на эпителий слизистых дыхательных путей, индуцируют синтез тимического стромаль- ного лимфопоэтина (TSLP), IL-25, IL-33 и развитие гуморального иммунного ответа с активацией Th2 - лимфоцитов, которые синтезируют в последующем IL-4, IL-13 и IL-5. В свою очередь, неспецифические агенты, такие как табачный дым, поллютанты, микро- организмы, продукты их жизнедеятельности также приводят к выработке аларминов, но активируют преимущественно систему врожденного иммуни- тета – врожденные лимфоидные клетки 2-го типа. При этом ILC2-клетки синтезируют схожий спектр цитокинов (IL-13, IL-5). В результате формируется эозинофильное воспаление [4, 5]. Таким образом, эозинофилы являются ведущи- ми клетками, ответственными за воспалительные изменения, формирование фиброза и ремоделиро- вание в нижних дыхательных путях. Перечисленные эффекторные свойства реализуются за счет белков, содержащихся в гранулах (основной протеин, эози- нофильный катионный белок, эозинофильная перок- сидаза, эозинофильный нейротоксин), цитокинов и факторов роста, таких как IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18, TGF-α/β, хемокины (RANTES, эотаксин-1) и липидные медиаторы [6, 7, 8]. Общепризнанно, что выделение фенотипов/ эндотипов БА способствует лучшему пониманию сущности заболевания и целесообразно для разра- ботки индивидуального подхода к терапии. В связи с этим в реальной клинической практике принципи- ально важным является выделение биомаркеров эозинофильного воспаления. Биомаркер является измеримым показателем, который дает возможность оценить нормальные или патологические биологи- ческие процессы, или оценить фармакологический ответ на терапевтическое вмешательство [9, 10, 11]. В настоящее время выделяют целый ряд маркеров эозинофильного воспаления: подсчет абсолют- ного количества эозинофилов периферической крови и индуцированной мокроты, исследование уровня сывороточного IgE, определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, периостина и дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) в сыворотке крови пациентов с БА и др. [12, 13, 14]. Кроме того, результаты проведенных исследований последних лет позволили выделить в качестве биомаркеров эозинофильного воспаления и ряд ключевых ци- токинов [4, 15]. Как отмечалось ранее, аллергены, вирусы, табачный дым и поллютанты, повреждая эпителий дыхательных путей, приводят к высво- бождению аларминов (TSLP, IL-25, IL-33), которые активируют Th 2 -опосредованный гуморальный иммунный ответ и/или ILC2-клетки и способствуют синтезу соответствующих цитокинов (IL-4, IL-13 и IL-5). Таким образом, эффекторные свойства цитокинов приводят к активации различных типов клеток: Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, эозино- филов и др. Так, IL-5 играет значимую роль в диф- ференцировке, созревании, миграции и активации эозинофилов. Кроме того, IL-5 ингибирует апоптоз эозинофилов [4, 16]. В свою очередь, IL-4 вызывает пролиферацию В-лимфоцитов, переключение син- теза тяжелых цепей IgM на IgE, дифференцировку наивных Т-клеток в Th2 -лимфоциты. Наконец, IL-13, count in peripheral blood was registered in both groups of patients [(572,83±174,96) cells/μL and (470,32±131,73) cells/ μL]. At the same time, a direct correlation between the absolute number of eosinophils and IL-5 level was observed primarily in group 1 patients (r xy=+0,74). Only patients with allergic bronchial asthma had an elevated level of total serum IgE [(274,55±53,90) IU/ml; p<0,01) and a significantly higher level of IL-4 (344 pg/ml; p<0,05). A direct correlation (r xy =+0,52) was detected between the above indices. IL-13 values did not differ significantly in both groups. The level of TSLP and IL-25 was significantly higher in the patients of the 1st group, while the IL-33 values did not differ significantly. At the same time a direct correlation between IL-33 and IL-13 levels (rxy =+0,53), IL-33 and IL-5 (r xy =+0,65) in group 1 patients, and between IL-33 and IL-5 levels (rxy =+0,43) in group 2 patients was found. Conclusion. Differences in the secretion of the studied cytokines with regard to the clinical picture of the disease allow to make a differential diagnosis of different phenotypes of bronchial asthma belonging to the T2 -endotype of the disease and to provide a personalized approach to the choice of therapy.