Molekularne podłoże chorób spowodowanych mutacjami w genach kodujących podjednostki syntazy ATP

Syntaza ATP jest ostatnim enzymem systemu OXPHOS, odpowiedzialnym za syntezę ATP. Mutacje zarówno w genach jądrowych jak i mitochondrialnych, kodujących podjednostki enzymu (17 białek), prowadzą do chorób neurodegeneracyjnych. Dwie podjednostki tego enzymu, 8 (ATP8, inna nazwa A6L) i a (ATP6), kodowane są w genomie mitochondrialnym przez geny MT-ATP8 i MT-ATP6. 17 mutacji związanych z chorobami zidentyfikowano w pięciu genach jądrowych kodujących podjednostki enzymu. 58 mutacji zostało opisanych w genach MT-ATP8 i MT-ATP6, 36 z nich zostało zdeponowanych w bazie danych MITOMAP. Dla większości z nich zarówno patogenny charakter jak i mechanizm choroby nie są znane. W tej pracy podsumowujemy aktualną wiedzę na temat molekularnych podstaw chorób spowodowanych nieprawidłowym funkcjonowaniem syntazy ATP. Opisujemy mutacje w genach kodujących podjednostki enzymu oraz dane biochemiczne uzyskane w badaniach komórek pacjentów, modeli komórkowych i drożdżowych, a ponadto badania wykorzystujące drożdże mające na celu selekcję leków i poznanie ich mechanizmu działania. Mutacje w podjednostkach 8 i a wprowadziliśmy do ostatnio opublikowanej struktury domeny błonowej enzymu i dyskutujemy ich strukturalne i funkcjonalne konsekwencje.