Applications of theoretical and biophysical studies on rational drug design

Σε αυτή τη διατριβή μελετήθηκαν διάφορες πτυχές του ορθολογικού σχεδιασμού φαρμάκων, χρησιμοποιώντας μια πληθώρα υπολογιστικών τεχνικών. Αρχικά μελετήθηκε ο μηχανισμός κυκλοποίησης ενεργοποιημένων αλλενίων με καταλύτη σύμπλοκα του χρυσού, εφαρμόζοντας κβαντικούς υπολογισμούς. Τόσο αλλενικά τμήματα όσο και παράγωγά τους χρησιμοποιούνται ως δομικά τμήματα φαρμακευτικών μορίων σε μεγάλη ποικιλία φαρμακευτικών κατηγοριών, χάρη στη μεγάλη δραστικότητα και τη στερεοειδικότητά τους. Ο επόμενος στόχος αυτής της εργασίας ήταν η διερεύνηση του μηχανισμού φθορισμού ενός νέου ιατροτεχνολογικού προϊόντος με διαγνωστικές και χημειοθεραπευτικές ικανότητες, εφαρμόζοντας κβαντικούς υπολογισμούς διεγερμένης κατάστασης. Συγκεκριμένα, μελετήθηκε ένα ανάλογο της γεμσιταβίνης το οποίο παρουσιάζει φθορισμό ως προφάρμακο, επιτρέποντας την παρακολούθηση της στοχευμένης διανομής του φαρμάκου σε πραγματικό χρόνο, ενώ παράλληλα απελευθερώνει το κυτταροτοξικό φάρμακο κι έναν φθορίζοντα σηματοδότη στο περιβάλλον του καρκινικού όγκου. Τα θεωρητικά μας αποτελέσματα προέβλεψαν σωστά τον παραπάνω μηχανισμό φθορισμού, γεγονός που επιβεβαιώνεται και από τις πρώτες φθορισμομετρικές αναλύσεις. Τέλος, σε αυτή τη διατριβή μελετήθηκε ο μηχανισμός πρόσδεσης της καντεσαρτάνης στον υποδοχέα ΑΤ1R μέσω προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής. Παρατηρήθηκε πως σε απλές λιπιδικές διπλοστιβάδες από DPPC η καντεσαρτάνη προσεγγίζει τον υποδοχέα μέσω της λιπιδικής μεμβράνης (έμμεσος μηχανισμός) ενώ η εξωκυττάρια είσοδος του ΑΤ1R (άμεσος μηχανισμός) εμποδίζεται από το Ν-τελικό του άκρο. Όταν μοντελοποίηθηκαν πιο σύνθετες λιπιδικές μεμβράνες με 40% χοληστερόλη, οι προσομοιώσεις μας έδειξαν πως η χοληστερόλη προσδένεται στον υποδοχέα σε μια ειδική περιοχή η οποία έχει χαρακτηριστεί ως Cholesterol Consensus Motif. Η πρόσδεση της χοληστερόλης σε αυτή την περιοχή προκαλεί αλλοστερικές αλλαγές στον υποδοχέα, καθιστώντας την εξωκυττάρια περιοχή του περισσότερο προσβάσιμη, ενώ παράλληλα αυξάνει την τάξη στις λιπιδικές μεμβράνες, επιβραδύνοντας την πλευρική διάχυση της καντεσαρτάνης προς αυτόν, μέσω της λιπιδικής στιβάδας.