Ο ανοσορυθμιστικός ρόλος της επιγενετικής θεραπείας στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ)

Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα οργανώνουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις και παίζουν ενεργό ρόλο στην ανοσία εναντίον του όγκου. Τα STAT σηματοδοτικά μόρια ελέγχουν επιγενετικά την διαφοροποίηση και πόλωση των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων, ενώ έκτοπη σηματοδότηση μέσω του STAT μονοπατιού στα CD4+ Τ κύτταρα υποσκάπτει την αντινεοπλασματική ανοσία στις κακοήθειες. Η αζακυτιδίνη (ΑΖΑ) που αποτελεί την κύρια θεραπεία για τα υψηλού κινδύνου Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΥΚ-ΜΔΣ), επηρεάζει την πόλωση και λειτουργικότητα των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων αλλά κατά πόσο αυτή η επιρροή συμβάλει στην αποτελεσματικότητα της ΑΖΑ παραμένει άγνωστο. Χρησιμοποιώντας λειτουργική πρωτεομική, μεταγραφική και μοριακή ανάλυση σε 73 ασθενείς με ΥΚ-ΜΔΣ υπό θεραπεία με ΑΖΑ, δείξαμε πως οι αποκρινόμενοι ασθενείς χαρακτηρίζονταν από οργανωμένη ανοσολογική απόκριση μεσολαβούμενη από CD4+ Τ λεμφοκύτταρα και υπορρυθμισμένα τα σηματοδοτικά μονοπάτια που σχετίζονται με την φλεγμονή στα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα μετά την θεραπεία με ΑΖΑ, σε αντίθεση με τους μη αποκρινόμενους ασθενείς που είχαν υπερρυθμισμένα τα ίδια μονοπάτια. Επιπλέον, παρατηρήσαμε μια μεσολαβούμενη από την ΑΖΑ υπορρύθμιση της επαγόμενης από ιντερλευκίνη 6 (IL-6) φωσφορυλίωση του STAT3 στα CD4+FOXP3- T συμβατικά λεμφοκύτταρα (Tσυμ) που συσχετίστηκε με καλύτερη απόκριση και επιβίωση ανεξάρτητα από τα διαθέσιμα προγνωστικά συστήματα, ενώ δεν συσχετίσθηκε με τον αριθμό και το προφίλ των μεταλλάξεων στους ασθενείς. Η μεσολαβούμενη από την ΑΖΑ υπορρύθμιση του άξονα IL-6/STAT3 στα Τσυμ αποκατέστησε την STAT σηματοδοτική βιοϋπογραφή στους CD4+ Τ υποπληθυσμούς, ενώ παρέμεινε αποδιοργανωμένη στους ασθενείς που υπερρύθμισαν το αντίστοιχο μονοπάτι. Δεδομένου του κεντρικού ρόλου που διαδραματίζουν τα CD4+ T κύτταρα στην επίκτητη ανοσία, τα ευρήματα μας υποδηλώνουν ότι η υπορρύθμιση του άξονα IL-6/STAT3 στα Τσυμ πιθανότατα αποτελεί έναν μη χαρακτηρισμένο μεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό μηχανισμό δράσης της ΑΖΑ και θέτει το πλαίσιο ανάπτυξης νέων στρατηγικών συνδυασμού της ΑΖΑ με αναστολείς της οδού IL-6/STAT3.