Αποτίμηση σχέσεων αιτιότητας σε μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών

Ο κεντρικός στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι ο προσδιορισμός, η συστηματική αξιολόγηση και η δυνατότητα γενίκευσης μεθοδολογιών και μέτρων σχέσης που επιτρέπουν την αναγνώριση και εκτίμηση σχέσεων αιτιότητας όταν εκείνες προκύπτουν από μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (ΤΚΔ). Πραγματοποιήθηκαν τρεις ερευνητικές εργασίες που αφορούσαν τόσο τη μεθοδολογική όσο και την εμπειρική αποτίμηση, με επιμέρους στόχους (α) την αναγνώριση και αξιολόγηση μεθοδολογικών προσεγγίσεων, (β) την αξιολόγηση της εγκυρότητας των ευρημάτων από μετα-αναλύσεις ΤΚΔ και (γ) την περιγραφή και ποσοτικοποίηση γνωστών σχέσεων αιτιότητας μέσω ενός κλινικά σχετικού δείκτη. Η πρώτη εργασία αφορούσε μία ανασκόπηση της μεθοδολογικής βιβλιογραφίας για προσεγγίσεις που επιτρέπουν την έκφραση μίας σχέσης αιτιώδους συνάφειας μέσω μετααναλύσεων ΤΚΔ. Η αποτίμηση αυτή αναδεικνύει την περιορισμένη βιβλιογραφία όσον αφορά το συνδυασμό τεχνικών μετα-ανάλυσης και αιτιώδους συμπερασματολογίας για την επίτευξη υψηλότερων επιπέδων τεκμηρίων. Οι προσπάθειες αυτές έχουν αρχίσει να αναπτύσσονται μόλις τα τελευταία χρόνια. Η ύπαρξη περιορισμών όσον αφορά τις υποθέσεις και παραδοχές των μεθοδολογιών αυτών μπορεί να δυσχεραίνουν τη δυνατότητα για αιτιώδη ερμηνεία και γενικευσιμότητα των εκτιμητών. Επιπλέον, επιχειρήθηκε η δυνατότητα εμπειρικής αποτίμησης δυνητικών σχέσεων αιτιότητας μέσω εφαρμογής μίας σειράς στατιστικών αναλύσεων οι οποίες έχουν στόχο τη διερεύνηση της επιδημιολογικής εγκυρότητας των αποτελεσμάτων μετα-αναλύσεων ΤΚΔ. Χρησιμοποιήθηκε ως κλινικό παράδειγμα η χορήγηση συμπληρωμάτων διατροφής ω-3 λιπαρών οξέων σε σχέση με τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης «σκληρών» καρδιαγγειακών εκβάσεων. Στο στάδιο αυτό αναδείχθηκε το μειονέκτημα της αξιολόγησης των παρεμβάσεων ως μία συνολική ομάδα θεραπείας ανεξάρτητα από το χορηγούμενο δοσολογικό σχήμα. Τα συμπληρώματα διατροφής ω-3 σε χαμηλές δόσεις (<2 g/ημέρα) δε φάνηκε να συσχετίζονται με καρδιαγγειακές εκβάσεις. Το συμπέρασμα αυτό φαίνεται απίθανο να μεταβληθεί από μελλοντικές έρευνες, καθώς υποστηρίζεται από επαρκή επιστημονικά τεκμήρια. Αντιθέτως, τα τεκμήρια για υψηλότερες δόσεις ήταν περιορισμένα και οποιοδήποτε αναδυόμενο όφελος των υψηλών δόσεων θα πρέπει να αξιολογηθεί περαιτέρω. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μία εμπειρική αποτίμηση της βάσης τεκμηρίων των 15 κορυφαίων σε πωλήσεις φαρμάκων με τη χρήση μετα-αναλύσεων αλλά και μεμονωμένων ΤΚΔ. Χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο εκτίμησης ο δείκτης «αριθμός ατόμων που πρέπει να θεραπευτούν (Number Needed to Treat - NNT)». Συνολικά, αναδύθηκαν δύο ξεχωριστά προφίλ φαρμάκων, εστιάζοντας είτε α) στην αποτελεσματικότητα, με εντυπωσιακά μικρούς ωφέλιμους NNT, είτε β) στην ασφάλεια και την ευκολία χρήσης, με καλό προφίλ ασφάλειας και χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά με υψηλότερους NNT στην αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, φάνηκε πως παρά την πληθώρα των διαθέσιμων κλινικών συγκρίσεων, η υψηλή ετερογένεια των υπό μελέτη πληθυσμών καθώς και η μέτρια ποιότητα των τεκμηρίων δυσχεραίνουν την όποια προσπάθεια γενίκευσης των NNT διατηρώντας την αιτιώδη τους ερμηνεία. Συνολικά, η παρούσα διατριβή αναδεικνύει α) τις προκλήσεις που υπάρχουν στην περιγραφή σχέσεων αιτιότητας με τη χρήση μετα-αναλύσεων και β) το γεγονός πως παρότι τεχνικές μεταανάλυσης αδυνατούν να αποδείξουν ρητά μία σχέση αιτιότητας, μπορούν να δώσουν ισχυρές ενδείξεις για την πιθανότητα ύπαρξης σχέσεων αιτιώδους συνάφειας. Ωστόσο, η αντιμετώπιση πηγών ετερογένειας είναι καίριας σημασίας όσον αφορά τη γενικευσιμότητα και την κλινική σημασία των ευρημάτων.