Investigating genetic, microbial-viral, and other environmental factors in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases of CNS through ‘-omics’ or ‘meta-research’ approaches

Οι νευρολογικές διαταραχές αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό ποσοστό του παγκόσμιου φορτίου ασθενειών. Ωστόσο, σε αντίθεση με τον καρκίνο και τις καρδιακές διαταραχές, δύο ευρείες κατηγορίες ασθενειών που έχουν μελετηθεί εκτενώς τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, οι νευρολογικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές έχουν υπομελετηθεί. Ως αποτέλεσμα, οι υποκείμενες αιτίες των νευρολογικών και νευροψυχιατρικών διαταραχών και η πιθανή συμβολή γενετικών και μη-γενετικών παραγόντων (περιγράφονται επίσης ως περιβαλλοντικοί παράγοντες) παραμένουν, σε μεγάλο βαθμό, ανεξερεύνητες. Για την αντιμετώπιση αυτού του αιωρούμενου ερευνητικού «κενού» και υπό το φως ενός αυξανόμενου αριθμού μελετών στον τομέα, ο στόχος της παρούσας διατριβής ήταν να μελετηθεί η συμβολή πολλών γενετικών και μη-γενετικών παραγόντων κινδύνου σε νευροεκφυλιστικές, νευροψυχιατρικές, και νευροεφλεγμονώδεις διαταραχές, χρησιμοποιώντας τις νόσους του Alzheimer & Parkinson και τη Σκλήρυνση κατά Πλάκας ως πρότυπα παραδείγματα των ασθενειών αυτών. Εφαρμόζοντας προσεγγίσεις τόσο της «-ομικής» όσο και της «μετα-έρευνας», η παρούσα διατριβή υπογραμμίζει ότι: α) η προσέγγιση τύπου «meta-umbrella συστηματική ανασκόπηση», που εισάγεται για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία, μπορεί να παράσχει πολύτιμες πληροφορίες για τους μη-γενετικούς παράγοντες κινδύνου αλλά και προστατευτικούς παράγοντες. β) Το APOE4 γονίδιο / APOE4 πρωτεΐνη (ο κύριος παράγοντας γενετικού κινδύνου της νόσου του Αλτσχάιμερ) μπορεί να εμπλέκεται στη ρύθμιση των πρόσφατα ανακαλυφθέντων μηνιγγικών λεμφικών αγγείων προκαλώντας «λεμφοσκλήρωση», νοούμενη ως το λεμφικό ισοδύναμο της αθηροσκλήρωσης και, με τη σειρά της, μηνιγγικό και εγκεφαλικό λεμφοίδημα, εμποδίζοντας έτσι την παροχέτευση των τοξικών μεταβολιτών του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) από τον εγκέφαλο στον τράχηλο, και πιθανώς οδηγώντας σε συσσώρευση αμυλοειδούς βήτα και tau στον εγκέφαλο. γ) Σε επίπεδο μονήρους μικροβίου, το μικρόβιο του στομάχου Helicobacter pylori μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για τη νόσο του Parkinson, του οποίου οι κλινικές βαθμολογίες όπως το Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) μπορεί να μειωθούν μετά την εκρίζωση του Helicobacter pylori. δ) Σε επίπεδο πολλαπλών μικροβίων, το ΕΝΥ μπορεί να μην στερείται της παρουσίας ιών, για τους οποίους η προηγμένη βιοπληροφορική ανάλυσή μας έδειξε ξεχωριστή συσσώρευση ιών στο ΕΝΥ ασθενών με Σκλήρυνση κατά Πλάκας έναντι των υγιών μαρτύρων. Παράλληλα στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται μία κριτική ανάλυση των λεγόμενων ELSI (Ethical, Legal and Societal Implications) της έρευνας πάνω στη νευρολογία, εστιάζοντας α) στις χώρες με περιορισμένους πόρους για έρευνα και το πώς μπορεί να ενισχύσουν τους τοπικούς ερευνητικούς φορείς σε περιόδους λιτότητας, παρέχοντας συγκεκριμένα παραδείγματα από την Ελλάδα, β) στην τροποποίηση του γονιδιώματος μέσω του «μοριακού ψαλιδιού» CRISPR / Cas9 ως πιθανό θεραπευτικό οπλισμό για σύνθετες διαταραχές με νευρολογικές εκδηλώσεις, όπως το σύνδρομο Down (Trisomy 21) αλλά και την ανάγκη τήρησης αυστηρών κανόνων βιοηθικής, γ) στο «σύνδρομο του απατεώνα» του οποίου η ψυχολογική επιβάρυνση έχει τεράστιο αντίκτυπο σε κοινωνικά ευάλωτες ομάδες. Συνολικά, η παρούσα διατριβή στοχεύει να διερευνήσει την αιτιοπαθογένεια πρότυπων νευρολογικών και νευροψυχιατρικών διαταραχών, ευελπιστώντας ότι τα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα που παρουσιάζονται εδώ θα ανοίξουν έναν δρόμο για μελλοντικά ερευνητικά ερωτήματα.