Αξιολόγηση συσχετίσεων περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου και νευρολογικών νόσων

Ο κεντρικός στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτελεί η συστηματική αξιολόγηση και ο προσδιορισμός της επιδημιολογικής αξιοπιστίας των συσχετίσεων ανάμεσα στους περιβαλλοντικούς (μη γενετικούς) παράγοντες κινδύνου για τις χρόνιες νευρολογικές νόσους. Ο στόχος αυτός πραγματώθηκε μέσω της εφαρμογής τριών διακριτών μεθοδολογικών προσεγγίσεων: της σύνοψης πεδίου τύπου ομπρέλας, της μελέτης ευρείας περιβαλλοντικής σάρωσης και της μελέτης Μενδελιανής τυχαιοποίησης. Στην πρώτη ερευνητική εργασία, πραγματοποιήθηκε μία σύνοψη πεδίου τύπου ομπρέλας προκειμένου να αξιολογηθούν οι επιδημιολογικές συσχετίσεις ανάμεσα σεπεριβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου και τον κίνδυνο για πλάγια αμυοτροφική σκλήρυνση, όπως αυτές αποτυπώνονται σε δημοσιευμένες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις. Εξετάστηκαν συνολικά 16 συσχετίσεις, από τις οποίες μόνο η συσχέτιση της χρόνιας επαγγελματικής έκθεσης σε μόλυβδο παρουσίασε υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Στη δεύτερη ερευνητική εργασία, η προσέγγιση της σύνοψης πεδίου τύπου ομπρέλας αξιοποιήθηκε για να μελετηθούν οι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου για τη νόσο του Parkinson. Συνολικά, αξιολογήθηκαν 75 μετα-αναλύσεις που αντιστοιχούν σε ένα ευρύ φάσμα παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένωνβιολογικών δεικτών, διατροφικών παραγόντων, φαρμάκων, τοξικών περιβαλλοντικών παραγόντων, καθημερινών συνηθειών και ιατρικού ιστορικού ή συννοσηροτήτων. Μετά την εφαρμογή προκαθορισμένων μεθοδολογικών κριτηρίων σχετικά με το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, την ετερογένεια μεταξύ των μελετών και την παρουσία συστηματικών σφαλμάτων, επτά παράγοντες κινδύνου συγκέντρωσαν πολύ υψηλή ή υψηλή επιδημιολογική αξιοπιστία. Οι παράγοντες αυτοί ήταν η δυσκοιλιότητα, η φυσική δραστηριότητα, η αγχώδης ή καταθλιπτική διαταραχή, η χρήση β-αποκλειστών, η κρανιο-εγκεφαλική κάκωση, τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό και το κάπνισμα.Στην τρίτη ερευνητική εργασία, πραγματοποιήθηκε συστηματική αξιολόγηση των περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου για τον κίνδυνο άνοιας μέσω της εφαρμογής της προσέγγισης της σύνοψης πεδίου τύπου ομπρέλας. Συνολικά, αξιολογήθηκαν 76 μετα-αναλύσεις που αφορούσαν παράγοντες κινδύνου για τρεις εκβάσεις, τον κίνδυνο για νόσο του Alzheimer, τον κίνδυνο για οποιαδήποτε μορφή άνοιας και τον κίνδυνο για αγγειακή άνοια. Για τη νόσο του Alzheimer, μελετήθηκαν συνολικά 39 συσχετίσεις, από τις οποίες πέντε παρουσίασαν υψηλή ή πολύ υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Οι μετα-αναλύσεις αυτές αφορούσαν την κατάθλιψη με έναρξη σε όψιμη ηλικία, το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, τον καρκίνο, την κατάθλιψη με έναρξη σε οποιαδήποτε ηλικία και τη φυσική δραστηριότητα. Όσον αφορά τον κίνδυνο για οποιαδήποτε μορφή άνοιας, μελετήθηκαν συνολικά 27 συσχετίσεις, από τις οποίες πέντε παρουσίασαν υψηλή ή πολύ υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Οι συσχετίσεις αυτές αφορούσαν τη χρήση βενζοδιαζεπινών, την κατάθλιψη με έναρξη σε όψιμη ηλικία, τη συχνότητα των κοινωνικών επαφών, την κατάθλιψη με έναρξη σε οποιαδήποτε ηλικία και το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αναφορικά με τον κίνδυνο για αγγειακή άνοια, αξιολογήθηκαν 10 συσχετίσεις, από τις οποίες μόνο η συσχέτιση που αφορούσε το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 παρουσίασε πολύ υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Στην τελευταία ερευνητική εργασία, σχεδιάστηκε μία υβριδικού τύπου μελέτη, στην οποία συνδυάστηκε η προσέγγιση της ευρείας περιβαλλοντικής σάρωσης με τη μεθοδολογία της Μενδελιανής τυχαιοποίησης, για να μελετηθούν οι παράγοντες κινδύνου της πολλαπλής σκλήρυνσης κατά τα πρώτα στάδια της ζωής. Στο πρώτο βήμα, υλοποιήθηκε μία μελέτη ευρείας περιβαλλοντικής σάρωσης στον πληθυσμό τηςUK Biobank και ελέγχθηκε η συσχέτιση 13 παραγόντων με τον κίνδυνο για πολλαπλή σκλήρυνση. Εφαρμόζοντας τη διόρθωση κατά Bonferroni, η ηλικία εμμηναρχής, το σχετικό μέγεθος σώματος κατά την ηλικία των 10 ετών και η ευκολία μαυρίσματος παρουσίασαν στατιστικά σημαντική σχέση με τον κίνδυνο για πολλαπλή σκλήρυνση. Στο δεύτερο βήμα, εφαρμόστηκε η μεθοδολογία της Μενδελιανής τυχαιοποίησης για τις τρεις αυτές συσχετίσεις χρησιμοποιώντας συνοπτικού επιπέδου δεδομένα από μελέτες ευρείας γονιδιωματικής σάρωσης. Η ηλικία εμμηναρχής και ο δείκτης μάζαςσώματος κατά την παιδική ηλικία παρουσίασε αιτιώδη συσχέτιση με τον κίνδυνο για πολλαπλή σκλήρυνση, ενώ η ευκολία μαυρίσματος δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα στην αντίστοιχη ανάλυση Μενδελιανής τυχαιοποίησης.