Network signature techniques for drug discovery in pulmonary fibrosis

Οι ινωτικές ασθένειες καλύπτουν ένα φάσμα ασθενειών, οι οποίες στοχεύουν συστήματα αλλά και συγκεκριμένα όργανα, επηρεάζουν μεγάλο μέρος του πληθυσμού και επί του παρόντος δεν έχουν θεραπεία. Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ) είναι μια διάμεση πνευμονοπάθεια, καθώς και μία από τις πιο συχνές και μελετημένες ινωτικές ασθένειες και παραμένει ακόμη ενεργός ερευνητικός στόχος. Η κατανόηση των υποκείμενων βιολογικών μηχανισμών και των αντίστοιχων αλληλεπιδράσεων μιας ασθένειας, παραμένει μια χρονοβόρα και δαπανηρή εργασία. Οι υπολογιστικές μεθοδολογίες που προτείνουν κοινότητες βιολογικών μονοπατιών και αναδεικνύουν αντίστοιχες σχέσεις, έχουν μεγάλη αξία, καθώς μπορούν να επιταχύνουν τη διαδικασία εντοπισμού του τρόπου, με τον οποίο οι διαταραχές σε ένα μονοπάτι μπορούν να επηρεάσουν άλλα μονοπάτια. Ο Επαναπροσδιορισμός Φαρμάκων (ΕΦ) είναι μια μεθοδολογία όπου ήδη υπάρχοντα φάρμακα δοκιμάζονται εναντίον ασθενειών, εκτός του αρχικού τους φάσματος, ώστε να αποφευχθεί το υψηλό κόστος και οι μεγάλες περίοδοι ανάπτυξης νέων φαρμάκων. Οι 4 κύριοι στόχοι αυτής της διδακτορικής διατριβής είναι να (i) εντοπιστούν βασικά γονίδια ινωτικών παθήσεων με υψηλή διαφορική έκφραση, (ii) να διερευνηθούν τα αντίστοιχα διαταραγμένα βιολογικά μονοπάτια, (iii) να προταθούν φάρμακα ως πιθανοί αντι-ινωτικοί υποψήφιοι αναστολείς για περαιτέρω δοκιμές και (iv) να προσδιοριστούν οι ινωτικές ασθένειες που μοιάζουν με την ΙΠΙ βάσει κοινών όρων, για πιθανή επιδίωξη κοινών θεραπειών. Αναλύουμε σύνολα μεταγραφικών δεδομένων που περιέχουν ινωτικά και φυσιολογικά δείγματα, για να αναδείξουμε βασικά γονίδια που εμπλέκονται σε ινωτικές ασθένειες. Χρησιμοποιούμε αυτά τα γονίδια ως είσοδο σε εργαλεία ΕΦ και στη συνέχεια προτείνουμε μια νέα μεθοδολογία ανακατάταξης φαρμάκων, μέσω μιας πολύ-επίπεδης βαθμολόγησης, η οποία ενοποιεί βαθμολογίες επαναπροσδιορισμού, με δομικά, λειτουργικά και σκορς παρενεργειών. Στη συνέχεια, παρουσιάζουμε μια μεθοδολογία ανάλυσης μονοπατιών και ανίχνευσης κοινοτήτων, βασισμένη στη θεωρία των Τυχαίων Περιπάτων, όπου ένας περιπατητής διασχίζει ένα δίκτυο βιολογικών μονοπατιών, υπό την καθοδήγηση ενός σύνθετου χάρτη γονιδίων, που σχετίζεται με μία ασθένεια. Ο χάρτης είναι ένα γονιδιακό δίκτυο το οποίο κατασκευάζουμε ενσωματώνοντας πληροφορίες multi-omics δεδομένων, σχετικά με μια συγκεκριμένη ασθένεια. Οι πιο συχνές διαδρομές επισημαίνουν κοινότητες βιολογικών μονοπατιών που αναμένεται να σχετίζονται στενά με την υπό μελέτη ασθένεια. Εφαρμόζουμε τη μεθοδολογία ανάλυσης μονοπατιών σε 9 διαφορετικές ινωτικές ασθένειες και εντοπίζουμε διάφορα κοινά μονοπάτια καθώς και μοναδικές καταχωρήσεις για ορισμένες από τις ασθένειες.