Δημιουργία και χαρακτηρισμός καρκινικών μοντέλων σε ποντίκια για προκλινικές μελέτες

Πρόσφατες μελέτες γονιδιωματικής σε χιλιάδες χειρουργικά δείγματα από ασθενείς με καρκίνο σε διάφορες ανατομικές θέσεις έχει υποδείξει ένα πιθανά σημαντικά ρόλο για μια σειρά από επιγενετικούς παράγοντες (epigenetic modifiers) που εμπλέκονται στη διαμόρφωση του επιγενετικού τοπίου (epigenetic landscape) στα καρκινικά κύτταρα. Για πολλούς από αυτούς τους παράγοντες ο ρόλος τους στην καρκινογένεση έχει τεκμηριωθεί και πειραματικά σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα. Οι παραπάνω μελέτες έδειξαν υψηλά ποσοστά μεταλλάξεων στους επιγενετικούς παράγοντες, με την πλειονότητα των μεταλλάξεων να οδηγούν σε απώλεια ενεργότητας (loss-of-function). Μεταξύ των γονιδίων με το υψηλότερο ποσοστό μεταλλάξεων στους περισσότερους συμπαγείς όγκους είναι και μέλη της οικογένειας ΚΜΤ2 (Histone-lysine N-methyltransferase 2), ο ρόλος των οποίων είναι η μεθυλίωση της λυσίνης 4 της ιστόνης 3. H μεθυλίωση της λυσίνης 4 της ιστόνης 3 είναι τροποποίηση που έχει συσχετιστεί με ανοικτή δομή της χρωματίνης. Η ανοικτή δομή χρωματίνης διευκολύνει μια σειρά από διεργασίες που αφορούν το DNA, όπως είναι η μεταγραφή και η επιδιόρθωση. Η παρούσα μελέτη στοχεύει στη δημιουργία κυτταρικών μοντέλων και μοντέλων ποντικών για την πραγματοποίηση προκλινικών μελετών και τη μελέτη της θεραπευτικής ανταπόκρισης κυττάρων στα οποία ένα μέλος της οικογένειας KMT2C έχει αποσιωπηθεί. Η KMT2C ή MLL3 (Histone-lysine N-methyltransferase 2C ή myeloid/lymphoid ή mixed-lineage leukemia protein 3) όπως είναι το κοινό της όνομα, έχει μελετηθεί σε μοντέλα ποντικού και έχει δειχθεί ότι έχει ογκοκασταλτική δράση τόσο στην ουροδόχο κύστη όσο και στα μυελοειδή κύτταρα του αίματος, ευρήματα που είναι συμβατά με το γεγονός ότι απενεργοποιητικές μεταλλάξεις στην KMT2C έχουν βρεθεί στο 20-25% μιας σειρά συμπαγών κυρίως καρκίνων.