Η επίδραση της απότομης διακοπής λήψης στατινών στην αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας

Η επιθετική μείωση των λιπιδίων με τη χορήγηση στατινών μπορεί να μειώσει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα σε ασθενείς με αθηροσκλήρωση. Η δράση των στατινών δεν περιορίζεται μόνο στη μείωση της LDL χοληστερόλης αλλά και στις λεγόμενες πλειοτροπικές δράσεις τους. Η αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας αποτελεί μία έννοια που έχει εισαχθεί τα τελευταία χρόνια προκειμένου να εξηγήσει γιατί κάποιες αθηρωματικές πλάκες προκαλούν συμπτώματα (πχ εμφράγματα ή αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια), ενώ κάποιες άλλες πλάκες όχι, παρά το γεγονός ότι προκαλούν τον ίδιο ή και μεγαλύτερο βαθμό στένωσης. Χαρακτηριστικά της ασταθούς αθηρωματικής πλάκας αποτελούν η υψηλή περιεκτικότητα σε λίπη, η ενδοπλακική αιμορραγία, η εγγύτητα του νεκρωτικού πυρήνα με τον αυλό, η λεπτή ινώδης κάψα, η παρουσία έλκους στην επιφάνειά της και η υψηλή φλεγμονώδης δραστηριότητα. Οι στατίνες συμβάλλουν στη σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας τόσο μέσω των υπολιπιδαιμικών τους ιδιοτήτων όσο και μέσω των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών δράσεών τους. Η διατήρηση των ευεργετικών αυτών επιδράσεων των στατινών απαιτεί, προφανώς, τη συνεχή και αδιάλειπτη λήψη τους. Παρόλα αυτά, όμως, πολλοί ασθενείς διακόπτουν αυθαίρετα τη λήψη των στατινών μόλις διαπιστώσουν ότι επετεύχθησαν τα επιθυμητά επίπεδα χοληστερόλης.Στόχος της παρούσας εργασίας αποτελεί η μελέτη των επιδράσεων που μπορεί να έχει η απόσυρση της θεραπείας με ατορβαστατίνη στην εξέλιξη και σταθερότητα των αθηρωματικών αλλοιώσεων σε πειραματικό ζωικό πρότυπο αθηρωμάτωσης.Υλικά και Μέθοδοι: Σε 70 αρσενικούς ΑροΕ knock-out (C57BL/6J) μύες και σε ηλικία 8 εβδομάδων ξεκίνησε η καθημερινή χορήγηση αθηρογόνου τροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και χοληστερόλη (Harlan,Teklad, 88137) προκειμένου να αναπτυχθεί αθηρωμάτωση. Σε ηλικία 18 εβδομάδων τα ζώα χωρίστηκαν τυχαία στις εξής πειραματικές ομάδες: Α) CONTROL (N=20): Χορήγηση διαμέσου δι-οισοφάγειου καθετήρα φυσιολογικό ορό (vehicle). Τα ζώα ευθανατώθηκαν σε δύο φάσεις: i) Ομάδα CO-6W (n=10) στις 6 εβδομάδες και ii) τα υπόλοιπα n=10 στις 12 εβδομάδες. Β) Full treatment (ATL, N=10): Από την 11η εβδομάδα πειράματος (19η εβδομάδα ηλικίας) και μετά ξεκίνησε η καθημερινή χορήγηση διαμέσου δι-οισοφάγειου καθετήρα atorvastatin (20mg/kg/day) η οποία διήρκησε 12 εβδομάδες. Γ) Short treatment (ATS, N=10): Kαθημερινή χορήγηση διαμέσου δι-οισοφάγειου καθετήρα atorvastatin (20mg/kg/day) για 6 εβδομάδες. Δ) Removal (N=30): Καθημερινή χορήγηση διαμέσου δι-οισοφάγειου καθετήρα υψηλής δόσης atorvastatin (20mg/kg/day) για 6 εβδομάδες. Στο τέλος της 6ης εβδομάδας θα σταματήσει η χορήγηση atorvastatin για τρεις ημέρες (ATR-3D, n=10), επτά ημέρες (ATR-7D, n=10) και 6 εβδομάδες (ATR-6, n=10). Προ της ευθανασίας των ζώων πραγματοποιήθηκε αιμοληψία και αμέσως μετά έγινε για λήψη ιστών και οργάνων (αορτή, ήπαρ, καρδιά) για ιστολογική ανάλυση. Τρεις ημέρες πριν από την ολοκλήρωση χορήγησης της προβλεπόμενης τροφής, πραγματοποιήθηκε μετά από 6ωρη νηστεία δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη με την ενδοπεριτοναϊκή έγχυση γλυκόζης (2 g/kgr body weight) και τη μέτρηση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα των πειραματοζώων τις χρονικές στιγμές 0, 15, 30, 60, 90 και 120 min από τη στιγμή έγχυσης της γλυκόζης. Ο ορός των πειραματοζώων αποθηκεύθηκε σε δοκιμαστικά σωληνάρια τα οποία τοποθετήθηκαν σε ειδικό καταψύκτη (-80 oC) για βιοχημική ανάλυση. Αποτελέσματα: Η μακροχρόνια αγωγή με την ατορβαστατίνη (ATL) προκάλεσε παλινδρόμηση και σταθεροποίηση των αθηρωματικών πλακών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p < 0,05). Η απόσυρση της ατορβαστατίνης συνδέθηκε με οξεία (ATW-3D) μείωση του περιεχομένου των πλακών σε συνδετικό ιστό και κολλαγόνο σε σύγκριση με την ομάδα βραχείας αγωγής (ATS) (p <0,05). Αυτές οι αλλαγές σχεδόν αποκαταστάθηκαν μετά από λίγο (ATW-7D) και άρχισαν να εμφανίζονται ξανά μετά από τη διακοπή μεγαλύτερης διάρκειας (ATW-6W). Επιπλέον, η απόσυρση ατορβαστατίνης προκάλεσε σύντομα (ATW-3D) μια κορυφή στις συγκεντρώσεις φλεγμονωδών δεικτών (μακροφάγων, MCP-1, TNF-a) και μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMP-3, MMP-9) κατά τη διάρκεια του χρόνου (ATW-7D, ATW-6W).Συμπεράσματα: Η αδιάλειπτη χορήγηση ατορβαστατίνης εξασθένησε την εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και ενίσχυσε την σταθερότητα της πλάκας μέσω της καταστολής του φλεγμονώδους δυναμικού εντός των αορτικών αθηρωματικών βλαβών των υπερχοληστερολαιμικών ApoE -/- μυών. Ωστόσο, όταν η θεραπεία με ατορβαστατίνη διακόπηκε ξαφνικά, η αθηροπροστατευτική δράση της φάνηκε να ανακαλείται αμέσως, οδηγώντας σε οξεία αποσταθεροποίηση της πλάκας. Η οξεία απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών εντός των αθηρωματικών πλακών μετά τη διακοπή της στατίνης μπορεί να εξηγεί μηχανιστικά τις δυσμενείς και υπερβολικές αλλοιώσεις στη σταθερότητα της πλάκας βραχυπρόθεσμα. Αυτά τα αποτελέσματα εξομαλύνθηκαν στη συνέχεια, οδηγώντας τελικά σε μια σταδιακή αποσταθεροποίηση πλάκας μακροπρόθεσμα. Τα ευρήματά μας είναι κλινικά σημαντικά περιγράφοντας τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που δεν συμμορφώνονται με τη μη διακοπτόμενη θεραπεία με στατίνες.