Tobacco carcinogen-induced mouse lung adenocarcinoma cell lines as tools to identify novel lung cancer genes

Η νόσος του καρκίνου αποτελεί ένα σημαντικό και βαρύ κοινωνικό-οικονομικό φορτίο τόσο για τις οικονομικά αναπτυγμένες όσο και για τις οικονομικά αναπτυσσόμενες κοινωνίες. Η συχνότητα της διάγνωσης καρκινικών περιστατικών δείχνει να αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου λόγω της γήρανσης του πληθυσμού και της αδυναμίας περιορισμού της χρήσης παραγόντων οι οποίοι έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, όπως το κάπνισμα. Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Οι κακοήθειες οι οποίες επάγονται από καρκινογόνα, συμπεριλαμβανομένου του πνευμονικού αδενοκαρκινώματος των καπνιστών, περιέχουν χιλιάδες μεταλλάξεις στο γονιδίωμά τους. Τις τελευταίες δεκαετίες έχουν ανακαλυφθεί και μελετηθεί πολλά νέα ογκογονίδια συσχετιζόμενα με το αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα με αποτέλεσμα να εισαχθούν στην κλινική πράξη νέοι αντικαρκινικοί παράγοντες οι οποίοι άλλαξαν την πρόγνωση των ασθενών και βελτίωσαν την ποιότητα της ζωής τους. Ωστόσο, λόγω περιορισμών σχεδόν στα μισά περιστατικά τα ογκογονίδια τα οποία ευθύνονται για την ανάπτυξη των νεοπλασμάτων δεν είναι δυνατό να εντοπιστούν και έτσι παραμένουν άγνωστα. Παρά την ύπαρξη περίτεχνων γενετικών μοντέλων ποντικών του καρκίνου του πνεύμονα, αδυνατούν να προσομοιώσουν την ανθρώπινη νόσο με ακρίβεια και πιστότητα. Η ανάπτυξη ενός αξιόπιστου μοντέλου ποντικών το οποίο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την εντοπισμό των ογκογονιδίων και μεταλλάξεων του καρκίνου πνεύμονα παραμένει μια μη ικανοποιημένη και ιδιαίτερα σημαντική ερευνητική ανάγκη. Καταφέραμε να αναπτύξουμε μια μεθοδολογία για τη δημιουργία κυτταρικών σειρών αδενοκαρκινώματος πνεύμονα ποντικού από διάφορα στελέχη μετά από επαναλαμβανόμενη έκθεση στις καρκινογόνες ουσίες του καπνού: ουρεθάνη και διαιθυλο νιτροζαμίνη. Οι κυτταρικές σειρές οι οποίες προέκυψαν (n = 7) ήταν αθάνατες και φαινοτυπικά σταθερές in vitro, ογκογόνες, μεταστατικές και θανατηφόρες in vivo. Οι επαγόμενες από χημικά καρκινογόνα του καπνού κυτταρικές σειρές παρουσίασαν αξιοσημείωτη ομοιότητα με το ανθρώπινο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, καθώς περιείχαν μεταλλάξεις στα γονίδια Kras και Trp53 και παρουσίασαν χαρακτηριστικές ιδιότητες των καρκινικών βλαστοκυττάρων. Ανακαλύψαμε ότι όλες οι κυτταρικές σειρές υπερέκφραζαν το γονίδιο Proliferin, ένα ορθολογo στον ποντικό για την ανθρώπινη προλακτίνη. Η λειτουργική μελέτη του γονιδίου έδειξε πως δρα ως υποκινητής για την αναπτυξη πνευμονικών όγκων. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός πως η προλακτίνη βρέθηκε υπερεκφρασμένη και συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση στο ανθρώπινο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Συμπερασματικά τα κύτταρα αδενοκαρκινώματος πνεύμονα ποντικού τα οποία δημιουργήσαμε με τη χρήση καρκινογόνων του καπνού μοιάζουν με την ανθρώπινη νόσο του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα. Ως εκ τούτου μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ένα πολύτιμο εργαλείο για την ανακάλυψη και τη λειτουργική διερεύνηση νέων ογκογονιδίων του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα, των μεταλλάξεων που οδηγούν στην ανάπτυξή του και των βιολογικών μονοπατιών και μηχανισμών που προάγουν την πνευμονική καρκινογένεση.ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑπνεύμονας; αδενοκαρκίνωμα; καπνός; καρκινογόνο; κάπνισμα; KRAS; TRP53