Νέα C - no r- D - homo στεροειδή ως πιθανοί αναστολείς του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog

Η παρούσα μελέτη πραγματεύεται τον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων C17 σπειρο-λακταμικών και σπειρο-οξαζολιδινονικών C-nor-D-homo στεροειδών. Οι ενώσεις αυτές αποτελούν νέα δομικά απλοποιημένα ανάλογα του στεροειδούς αλκαλοειδούς κυκλοπαμίνη, αναστολέα του σηματοδοτικού μονοπατιού Hedgehog, και σχεδιάσθηκαν ώστε να φέρουν κατάλληλα δομικά χαρακτηριστικά, ικανοποιητική χημική σταθερότητα και πιθανή Hedgehog ανασταλτική δράση. Η σύνθεση των νέων ενώσεων επιτεύχθηκε μέσω εναλλακτικών συνθετικών πορειών, οι οποίες περιελάμβαναν ως κύριο συνθετικά βήματα, τον μετασχηματισμό τύπου Wagner–Meerwein κατάλληλων 12β-υδροξυ στεροειδικών υποστρωμάτων προς τα αντίστοιχα C-nor-D-homo παράγωγα, τη διαστερεοεκλεκτική εισαγωγή κατάλληλων υποκαταστατών στη θέση C17 ενδιάμεσων προϊόντων και την ανοικοδόμηση του εκάστοτε ετεροκυκλικού πυρήνα στη συγκεκριμένη θέση. Οι προσεγγίσεις που ακολουθήθηκαν επέτρεψαν τη στερεοεκλεκτική σύνθεση C17 διαστερεομερών ενώσεων, ενώ εξασφαλίσθηκε η πρόσβαση σε τοποϊσομερή ενδοκυκλικά Δ12(13) και εξωκυκλικά Δ13(18) C17 σπειρανικά C-nor-D-homo τελικά προϊόντα, δομικά χαρακτηριστικά που μπορούν να αξιοποιηθούν σε μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δράσης. Ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein αποτέλεσε σημαντικό συνθετικό βήμα για την παραλαβή των επιθυμητών C-nor-D-homo στεροειδικών σκελετών, ενώ υπογραμμίζεται η επιτυχής διεύρυνση της εφαρμογής του σε νέα πρόδρομα 12β-υδροξυ C17 υποκατεστημένα στεροειδή. Η πλειονότητα των νέων τελικών προϊόντων διαθέτουν λειτουργικές ομάδες που επιδέχονται περαιτέρω συνθετικές τροποποιήσεις και ως εκ τούτoυ μπορούν να οδηγήσουν στη μελλοντική σύνθεση νέων παραγώγων. Ενδιάμεσα προϊόντα που προέκυψαν κατά την εκτέλεση των συνθετικών οδών, δύνανται να αποτελέσουν τους βασικούς σκελετούς νέων κατηγοριών ενώσεων, των οποίων η βιολογική δραστικότητα θα διερευνηθεί σε μελλοντικές μελέτες. Eπιλεγμένος αριθμός νέων C17 σπειρανικών C-nor-D-homo στεροειδών μελετήθηκε σε in vitro βιολογική δοκιμάσια ως προς την ικανότητά τους να αναστείλουν το μονοπάτι Hedgehog. Αν και οι μελετώμενες ενώσεις δεν εμφάνισαν αξιόλογη ανασταλτική δράση στη συγκεκριμένη δοκιμασία, περαιτέρω μελέτες πιθανότατα να αποδώσουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ικανότητά τους να παρεμβαίνουν στη σηματοδότηση του μονοπατιού Hedgehog ή να δρουν σε άλλα βιολογικά συστήματα.