Σχεδιασμός και συγκριτική μελέτη νέων δομών βασισμένων σε αντιφλεγμονώδη / αντιοξειδωτικά δομικά χαρακτηριστικά

Η κυκλοοξυγονάση (COX) αποτελεί ένα καλά μελετημένο θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπισης της φλεγμονής και τα κυριότερα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα στόχο έχουν να αναστείλουν τη δράση της. Όμως, φαινόμενα όπως ποικιλία ισομορφών και τόπων έκφρασης του ενζύμου δυσχεραίνουν την ασφάλεια και τη δράση των αναστολέων τους. Επίσης, η ύπαρξη εναλλακτικών της COX μονοπατιών, όπως της λιποξυγονάσης, η οποία διαθέτει και αυτή ποικίλες ισομορφές κάνουν την διαχείριση της φλεγμονής δύσκολη. Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) και οι λοιπές ενεργές μορφές αζώτου, αλλά και οξυγόνου λειτουργούν κατά περίπτωση επιβαρυντικά ή βοηθητικά, ενώ τα αντιοξειδωτικά μόρια φαίνεται ότι μπορούν να δράσουν θετικά, μιας και η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες σχετίζονται τόσο μεταξύ τους όσο και με φαινόμενα καρδιαγγειακά, νευροεκφυλιστικά και μεταβολικού συνδρόμου. Βασιζόμενοι στις ευεργετικές επιδράσεις γνωστών αντιοξειδωτικών μορίων και συγγενών τους ενώσεων, αλλά και στη δράση κλασσικών μη εκλεκτικών για την COX αντιφλεγμονωδών φαρμάκων καθώς και στην άποψη των πολυστοχευουσών ενώσεων (“multi-targeting compounds”), με σκοπό τη μείωση των φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων και παρενεργειών και την αποφυγή συνδυασμού φαρμάκων με πιθανή διαφορετική φαρμακοκινητική, προβήκαμε στο σχεδιασμό, στη σύνθεση και στη μελέτη ενώσεων που διαθέτουν αντιφλεγμονώδες ή/και αντιοξειδωτικό δομικό τμήμα και μία επιπλέον βιολογικά δραστική ομάδα. Οι ομάδες που χρησιμοποιήσαμε διέθεταν δομή σχετική με δράση υπολιπιδαιμική, αντιφλεγμονώδη, αντι-στρες, νευροπροστατευτική και δότη μονοξειδίου του αζώτου δράση. Στόχο αποτελούσε η συνδυασμένη δράση των τελικών μορίων να είναι ίση ή ανώτερη των αρχικών παραγόντων που χρησιμοποιήθηκαν. Στην πρώτη κατηγορία ενώσεων θελήσαμε να ελέγξουμε τη δράση της κινναμυλικής αλκοόλης με στόχο την ενίσχυση της αντιφλεγμονώδους δράσης, γεγονός που επετεύχθη, αφού όλες ανεξαιρέτως προσέφεραν ανασταλτική δράση επί της λιποξυγονάσης. Θεωρούμε ότι η ιδιότητα αυτή ενισχύει και την υπολιπιδαιμική τους δράση, θέτοντας παράλληλα και ως στόχο τη μελλοντική διερεύνηση αναστολέων COX/LOX. Στην ομάδα των παραγώγων θειομορφολίνης επιβεβαιώθηκε η υπόθεση για υψηλή ικανότητα μείωσης των λιπιδίων και αυξημένη αντιφλεγμονώδη δράση με πιθανότητα ύπαρξης υπογλυκαιμικής δράσης, θέτοντας βάσιμη πιθανότητα για δράση τους κατά του μεταβολικού συνδρόμου. Σε επόμενο στάδιο μελετήθηκαν ενώσεις δότες μονοξειδίου του αζώτου, που εκτός από δότες ήταν πολύ καλοί υπολιπιδαιμικοί παράγοντες και αναστολείς της λιποξυγονάσης. Να τονισθεί ότι έγινε χρήση της 2-αιθυλο-νιτροοξυ-αλκοόλης που περιέχει μικρή αλειφατική αλυσίδα, με σκοπό να είναι ισχυρότερος δότης. Η δράση των τελικών ενώσεων επιβεβαίωσε τις υποθέσεις. Από την κατηγορία των παραγώγων της λοραζεπάμης, οι ενώσεις που συντέθηκαν έδωσαν την υψηλότερη αντιφλεγμονώδη, αλλά και υπολιπιδαιμική δράση, γεγονός που ίσως οφείλεται και σε δράση τους έναντι του βιολογικού στρες. Τονίζεται ότι στις περισσότερες περιπτώσεις, με εξαίρεση τα παράγωγα του 4-υδροξυ-3,5-δι-t-βουτυλο-βενζοϊκού οξέος, οι τελικές ενώσεις εμφάνισαν πολύ υψηλή αντιοξειδωτική δράση, πολύ υψηλότερη γενικά σε σχέση με τα αρχικά αντιοξειδωτικά μόρια από τα οποία προήλθαν. Ορισμένα από τα οξέα συνδέθηκαν με αντιφλεγμονώδεις ή αντιοξειδωτικές αλκοόλες και νευροτροπικές αλκοόλες ή αμίνες. Όλες σχεδόν έδειξαν πλειοτροπική δράση με πιο σημαντικές τους εστέρες της 3,5-δι-t-βουτυλο-4-υδροξυβενζυλικής αλκοόλης με τη ναπροξένη και της 2-μεθοξυ-4-μεθυλοφαινόλης με την κετοπροφαίνη. Τέλος, οφείλουμε να αναφέρουμε ότι δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις τοξικότητας, γεγονός που, μαζί με την εμφάνιση ποικίλων βιολογικών δράσεων στην πλειονότητα των ενώσεων, ενισχύει την επιβεβαίωση του σχεδιασμού πολυστοχευουσών ενώσεων.