Υποομάδες νόσου στο πολλαπλό μυέλωμα

Οι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες αφορούν σε νοσήματα που χαρακτηρίζονται από νεοπλασματική πλασματοκυτταρική διήθηση του μυελού των οστών ή και άλλων ιστών και από τη παρουσία στον ορό της παραπρωτεΐνης που εκκρίνουν. Ο όρος πολλαπλό μυέλωμα περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα νοσολογικών οντοτήτων με διακριτά κλινικά χαρακτηριστικά, βιολογικές παραμέτρους, επιθετικότητα και ανταπόκριση στη θεραπεία.Η διαπίστωση αυτή προκαλεί ένα περαιτέρω κλινικό ερώτημα: εάν θα μπορούσαμε να διαχωρίσουμε υποομάδες νόσου, με παρόμοια χαρακτηριστικά, ώστε να προβλέψουμε τόσο την ανταπόκριση κάθε ασθενούς όσο και την κατάλληλη γι’ αυτόν θεραπευτική αντιμετώπιση. Το ερώτημα αυτό αποτελεί τη βάση εκπόνησης της παρούσας διδακτορικής διατριβής.Μελετήσαμε αναδρομικά 587 ασθενείς με MGUS και ΠΜ (αυμπτωματικό και μη) από τη διάγνωση και μετά, σε μια περίοδο περίπου 20 ετών. Πέραν των κλινικών δεδομένων διάγνωσης καταγράφηκαν και δεδομένα σχετικά με την πορεία τους και την ανταπόκριση στη θεραπεία τους. Μετρήθηκαν οι κυτταροκίνες Syndecan-1 και TGF-b ώστε να διασαφηνιστεί ο ρόλος τους. Μελετήσαμε ξεχωριστά τους ασθενείς με MGUS & SMM και εξέλιξη σε νόσο. Στους ασθενείς με MGUS δεν αναδείχτηκε κάποιος παράγοντας με ιδιαίτερη προγνωστική αξία που να διακρίνει τους ασθενείς που θα εξελιχθούν σε ΠΜ. Παρατηρήθηκαν ελαφρώς υψηλότερα ποσοστά εξέλιξης στα άτομα με IgG υπότυπο, τα οποία εμφάνιζαν υψηλότερα ποσοστά ανοσοπάρεσης, με υψηλότερες διάμεσες τιμές Syndecan-1 και TGF-b, ευρήματα που ωστόσο δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Ως σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την εξέλιξη του SMM αναγνωρίστηκαν η διήθηση του μυελού>60% (p 100 (p 120pg/ml (p=0.001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, μόνο οι FLCR >100, παθολογικός FLCR, μη IgG ισότυπος και επίπεδα Syndecan-1 διατήρησαν την προγνωστική τους ικανότητα. Στους ασθενείς με συμπτωματικό ΠΜ παράμετροι που φάνηκαν σημαντικοί για την πρόγνωση των ασθενών ήταν η β2 μικροσφαιρίνη (ρ=0,000), η LDH (ρ=0,009)το ποσοστό Διήθησης Μυελού (ρ=0,014) και ο FLCR (p=0,000). Επιπλέον, ο FLCR≥100 διέκρινε μια υποομάδα με δυσμενέστερη πρόγνωση στους ασθενείς με IgG συμπτωματική νόσο, (OS 32 μήνες έναντι 71 μήνες).Ιδιαίτερη υποομάδα αποτέλεσαν οι ασθενείς με αλλαγή ισοτύπου (aberrant changes in Ig production- A-IgC), κατά την πορεία της νόσου τους. Παρατηρήσαμε ότι οι ασθενείς που εμφάνισαν διαφυγή ελαφρών αλύσων LCE, διαφυγή μονοκλωνικής ακέραιης ανοσοσφαιρίνης (Μ-ig escape – MCE) και αποδιαφοροποίηση (de-differation –DD) είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση μετά την A-IgC σε σύγκριση με τους ασθενείς που εμφάνισαν κλωνική επικράτηση (clonal domination-CD) (p=0,000292). Ωστόσο, καθώς η A-IgC αποτελεί όψιμο γεγονός στην πορεία νόσου των ασθενών με ΠΜ, η συνολική επιβίωση των ασθενών με A-IgC δε διέφερε εκείνης του συνόλου των ασθενών με ΠΜ που μελετήθηκαν.Ενδιαφέρον ήταν το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΠΜ και οστικά πλασματοκυττώματα (ΟΠ) είχαν χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τους ασθενείς με ΠΜ, η οποία επιδεινώνονταν όταν το ΟΠ εντοπιζόταν στη σπονδυλική στήλη κι επομένως θεωρούμε ότι η παρουσία ΟΠ στη διάγνωση του ΠΜ αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, ιδιαίτερα όταν το τελευταίο εντοπίζεται στη σπονδυλική στήλη.Επιπλέον, προσδιορίσαμε το σκορ ευθραυστότητας, με σκοπό να αξιολογήσουμε την επίδρασή του στην επιβίωση των ασθενών με ΠΜ. Διαπιστώσαμε ότι οι νεότεροι ασθενείς (<60 ετών) είναι γενικά σε καλύτερη σωματική κατάσταση, ακόμη κι όταν είναι εύθραυστοι και μπορούν να ξεπεράσουν την ανεπιθύμητη επίδραση της ευθραυστότητας. Άλλο ένα αξιοσημείωτο εύρημα της μελέτης μας είναι ότι οι κλασικοί προγνωστικοί δείκτες επιβίωσης στους συμπτωματικούς ασθενείς με ΠΜ δεν έχουν την ίδια αξία στους εύθραυστους ασθενείς και στις διάφορες ηλικιακές ομάδες.Τέλος, μελετήσαμε τους ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση σε IMIDs/δεξαμεθαζόνη σε οποιαδήποτε γραμμή. Οι ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση εμφανίζονταν μέχρι την 8η γραμμή αγωγής, κάτι που σημαίνει ότι υπάρχει μια υποομάδα ασθενών με ΠΜ που διατηρεί μια ήπια συμπεριφορά για μακρύ χρονικό διάστημα. Οι πλήρεις ανταποκρίσεις δεν ήταν υποχρεωτικές για παρατεινόμενες υφέσεις, αν και πρέπει να σημειωθεί ότι οι 4 ασθενείς που παραμένουν σε μακροχρόνια ύφεση χωρίς ενδείξεις νόσου είχαν πετύχει sCR, έχοντας λάβει IMID/δεξαμεθαζόνη στη 2η γραμμή θεραπείας. Στη μελέτη μας διακρίναμε κάποιες υποομάδες ασθενών με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Ωστόσο, έγινε αντιληπτό ότι απαιτείται ακόμη πολύς δρόμος στον τομέα της αναζήτησης προγνωστικών συστημάτων που να προβλέπουν την ανταπόκριση στην αγωγή, την εξέλιξη νόσου και την πιθανή υποτροπή.