Ανάπτυξη μεθόδων για τη σύνθεση αναστολέων ενζύμων

Οι φωσφολιπάσες Α2 είναι μια πολυμελής οικογένεια υδρολυτικών ενζύμων που καταλύουν την υδρόλυση του εστερικού sn-2 δεσμού των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης. Αποτέλεσμα της υδρόλυσης αυτής είναι η απελευθέρωση λιπαρών οξέων, συμπεριλαμβανομένου του αραχιδονικού οξέος (ΑΑ). Το αραχιδονικό οξύ μέσω διαφόρων ενζύμων μετατρέπεται σε πλήθος εικοσανοειδών ενώσεων, όπως οι προσταγλανδίνες που αποτελούν βασικούς μεσολαβητές της φλεγμονής, καθώς και άλλων παθοφυσιολογικών καταστάσεων, όπως τα αυτοάνοσα νοσήματα, η σκλήρυνση κατά πλάκας και ο καρκίνος. Επομένως, ισχυροί αναστολείς των φωσφολιπασών Α2 μπορεί να αποτελέσουν νέα μέσα για την καταπολέμηση της φλεγμονής και του πόνου.Οι προσταγλανδίνες αποτελούν μία κατηγορία λιπιδίων που συμμετέχουν τόσο σε φυσιολογικές (προστασία του πεπτικού και καρδιαγγειακού συστήματος) όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Παράγονται από το ΑΑ έπειτα από δράση διαφόρων ενζύμων, με σημαντικότερο τη μικροσωμική συνθάση της προσταγλανδίνης E2 (PGE-S). Πιο συγκεκριμένα η mPGES-1 αυξάνεται σημαντικά σε ιστούς με φλεγμονή, ενώ υπερεκφράζεται σε όγκους. Θεωρείται λοιπόν ένζυμο-κλειδί για την αντιμετώπιση φλεγμονωδών καταστάσεων όπως η αρθρίτιδα, η αθηροσκλήρωση, το εγκεφαλικό και ο καρκίνος. Για το λόγο αυτό, αναστολείς της mPGES-1 μπορούν να αποτελέσουν νέου τύπου θεραπευτικά μέσα για καταστάσεις οξείων και χρόνιων φλεγμονωδών καταστάσεων, χωρίς τις παρενέργειες των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Στην παρούσα εργασία περιγράφονται ο σχεδιασμός και η σύνθεση ενώσεων με ανασταλτική δράση ως προς ορισμένες φωσφολιπάσες, συγκεκριμένα των GIVA cPLA2 και GVIA iPLA2. Συντέθηκαν και μελετήθηκαν in vitro 2-οξοαμίδια που ενσωματώνουν άτομο θείου σε β-θέση ως προς το ενεργοποιημένο καρβονύλιο. Επίσης συντέθηκαν νέοι 2-οξοεστέρες και ανάλογα τους με ισχυρότατη ανασταλτική δράση έναντι της GIVA cPLA2 και διερευνήθηκε η μεταβολική τους σταθερότητα. Εν συνεχεία, και στην προσπάθεια ανάπτυξης νέων ενώσεων ικανών να αναστέλλουν την παραγωγή PGE2 σε κυτταρικό επίπεδο, συντέθηκαν και μελετήθηκαν α-κετο-βενζοθειαζολικές ενώσεις και ανάλογά τους. Μεταξύ αυτών ανευρέθηκαν ενώσεις ικανές να αναστέλλουν την παραγωγή PGE2 σε μεσεγχυματικά κύτταρα σε υπομικρομοριακό επίπεδο.