Οξυγενή κονδυλώματα ορθοπρωκτικής περιοχής και ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία πρωκτού

Τα οξυτενή κονδυλώματα πρωκτογεννητικής περιοχής αποτελούν στις μέρες μας την πιο συχνή σεξουαλικά μεταδιδόμενη νόσο. Ως αιτιολογικός παράγοντας φέρεται ο ιός των κονδυλωμάτων HPV, ο οποίος συνδέεται ισχυρά με την ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Με ανάλογους μηχανισμούς καρκινογένεσης (αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών πρωτεϊνών, αναστολή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης,αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ενσωμάτωση στο DNA του ξενιστή) φαίνεται ότι επιδρά η λοίμωξη HPV και στην ορθοπρωκτική περιοχή οδηγώντας σε δυσπλασία, ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία και τελικά σε καρκίνο του πρωκτού. Δεδομένης της αύξησης του επιπολασμού της νόσου σε ειδικές ομάδες πληθυσμού (ομοφιλόφιλοι, HIVοροθετικοί, ασθενείς με προηγηθείσα HPV λοίμωξη) κρίνεται αναγκαία η σωστή διαχείριση των ασθενών με ορθοπρωκτικά οξυτενή κονδυλώματα και η υιοθέτηση σύγχρονων μεθόδων διερεύνησης, συμπεριλαμβανομένων της διαγνωστικής ενδοσκόπησης, κυτταρολογικής και ιστοπαθολογικής εξέτασης και των εφαρμογών της μοριακής βιολογίας (PCR γονοτυπική ανάλυση) και ανοσοϊστοχημείας. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Από το 2008 μέχρι το 2013 ελέγχθησαν 144 συναινετικοί ασθενείς(33 γυναίκες, 42 ετεροφυλόφιλoι άντρες και 69 ομοφυλόφιλοι άντρες ), ηλικίας >18 ετών,που προήλθαν από την Πανεπιστημιακή Δερματολογική Κλινική και το Τμήμα Σεξουαλικά Μεταδιδόμενων Νοσημάτων του Νοσοκομείου «Ανδρέας Συγγρός» καθώς και από το Εξωτερικό Ιατρείο Ελέγχου Ορθοπρωκτικών Κονδυλωμάτων, της Γαστρεντερολογικής Κλινικής του ΝΙΜΤΣ. Κριτήρια εισόδου στην μελέτη ήταν η ενεργός ή παρελθούσα HPV ορθοπρωκτογεννητική νόσος και ο έλεγχος ομάδων υψηλού κινδύνου, ενώ κριτήρια αποκλεισμού η HIV οροθετικότητα, η πρόσφατη μετανάστευση στην Ελλάδα, η ηλικία <18 ετών, η σοβαρή ψυχοδιανοητική νόσος και η μη αποδοχή του πρωτοκόλλου. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε έλεγχο της ορθοπρωκτικής περιοχής με ορθοσκόπηση, χρώση του βλεννογόνου με οξικό οξύ και λήψη βιοψιών προς ανάδειξη ή αποκλεισμό εσωτερικής ορθοπρωκτικής νόσου. Το ιστολογικό υλικό αξιολογήθηκε από δύο έμπειρους παθολογοανατόμους. Ακολούθησε τυφλή λήψη ορθοπρωκτικού επιχρίσματος με ψήκτρα 237 για κυτταρολογική εξέταση. Μονιμοποίηση και χρώση των επιχρισμάτων έγινε σύμφωνα με το τραχηλικό Pap Test και αξιολόγηση της δυσπλασίας σύμφωνα με το σύστημαBethesda και ΑΙΝ από δύο έμπειρους κυτταρολόγους. Παράλληλα στο βιοπτικό υλικό έγινε ανοσοϊστοχημικός έλεγχος για ανίχνευση της έκφρασης των δεικτών p53, Ki67 και p16.Τέλος οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε γονοτυπική HPV ανάλυση σε κυτταρολογικό υλικό(Bioflux MagaBio/DiagCor Bioscience) και ιστολογικό υλικό (Genomica) και έγινε καταγραφή των αποτελεσμάτων και μεταξύ τους σύγκριση. Ακολούθησε στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, στην οποία ως μέθοδος αναφοράς θεωρήθηκε η ιστολογική εξέταση και ως παρουσία νόσου η ορθοπρωκτική εσωτερική εντόπιση των κονδυλωμάτων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Από τους 144 αρχικούς ασθενείς συμπεριλήφθησαν στην μελέτη οι 133 (32 γυναίκες, 61 ομοφυλόφιλοι άντρες, 41 ετεροφυλόφιλοι άντρες). Μέση ηλικία εκδήλωσης νόσου (ορθοπρωκτικά εσωτερικά κονδυλώματα) ήταν τα 29 έτη. Στο σύνολο των ασθενών το 89.5% ήταν θετικοί στην HPV νόσο, με 84% LGSIL, 2.25% HGSIL, 2.25% SCCκαι 0.75% (1 περιστατικό) Buscke‐Lowenstein. Στατιστικά σημαντική στην εκδήλωση νόσου(ορθοπρωκτικά εσωτερικά κονδυλώματα) ήταν η πρωτοδιαγνωσθείσα νόσος σε σχέση με τον έλεγχο υποτροπής (65% θετικοί έναντι 35%) καθώς και η ύπαρξη εξωτερικών περιπρωκτικών κονδυλωμάτων (4/5 των ασθενών). Στη εμφάνιση δυσπλασίας σημαντικότερος παράγοντας ήταν ο σεξουαλικός προσανατολισμός, με τους ομοφυλόφιλους άντρες (ΜSM) να αποτελούν τα 2/3 των ασθενών με δυσπλασία ενώ η εμφάνιση αρχόμενης δυσπλασίας στους ετεροφυλόφιλους άντρες ανήλθε στο 12%. Hευαισθησία και ειδικότητα της ορθοσκόπησης ανευρέθη 94.1% και 78.6% αντίστοιχα, της κυτταρολογικής εξέτασης 89.1% και 71.4% αντίστοιχα, του κυτταρολογικού HPV DNA86.6% και 64.3% αντίστοιχα και του ιστολογικού HPV DNA 92% και 72.2% αντίστοιχα. Από τον γονοτυπικό HPV έλεγχο αναδείχθηκε υψηλό ποσοστό συλλοιμώξεων (50% του συνόλου) με υψηλό ποσοστό ανίχνευσης των γονοτύπων 6 και 11 σε όλες τις ομάδες ελέγχου και υψηλό ποσοστό των 16, 18 στις γυναίκες και ομοφυλόφιλους άντρες. Άλλοι γονότυποι που ανιχνεύθηκαν ήταν οι χαμηλής κακοηθείας 11, 40‐61, 55, 57, 84‐26, 81 και οι μέτριας προς υψηλής κακοηθείας γονότυποι 31, 33, 39, 45, 51, 52, 53, 58, 59, 66‐68, 70,73, και 82, ενώ εντοπίσθηκε και ένα δείγμα θετικό με άγνωστο, μη ταυτοποιημένο γονότυπο. Πλήρης ή μερική ταύτιση του γονοτυπικού ελέγχου με τις δύο μεθόδους παρατηρήθηκε στο 81%, με υπεροχή της κυτταρολογικής εξέτασης στην ανίχνευση 238 συλλοιμώξεων. Ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος ολοκληρώθηκε σε 111 ασθενείς και κατέδειξε 30 δείγματα (27%) αρνητικά και στους 3 δείκτες εκ των οποίων 11 αρνητικά γιαHPV λοίμωξη, 17 απλή HPV λοίμωξη και 2 ΑΙΝ1, και 43 δείγματα (38.7%) θετικά και στους 3 δείκτες εκ των οποίων 24 με απλή HPV λοίμωξη, 13 ΑΙΝ1, και 6 ΑΙΝ2,3 και SCC. Στο σύνολο των δειγμάτων η έκφραση του p53 ήταν 68.5%, του Ki67 60.4% και του p16 46.8%,ενώ κανένα από τα δείγματα δεν παρουσίασε θετικότητα στο p16 με αρνητικoύς και τους δύο δείκτες p53 και Ki67. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η μελέτη της ορθοπρωκτικής νόσου στο δείγμα των ασθενών μας κατέδειξε υψηλό επιπολασμό νόσου, με υπεροχή στους ασθενείς με ταυτόχρονη περιπρωκτική εντόπιση και στους ομοφυλόφιλους ασθενείς όπου παρατηρήθηκε και υψηλότερο ποσοστό δυσπλασίας. Η συμβατική ορθοσκόπηση εξακολουθεί να αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στην διάγνωση της νόσου, με ικανοποιητική ωστόσο διαγνωστική ικανότητα της κυτταρολογικής εξέτασης που την καθιστά πολύτιμο εργαλείο ως μελλοντική μέθοδο ελέγχου πληθυσμών υψηλού κινδύνου. Το γονοτυπικό προφίλ των ασθενών στην ελληνική επικράτεια προσομοιάζει με αυτό των αντίστοιχων μελετών του εξωτερικού (υψηλό ποσοστό συλλοιμώξεων, υψηλό ποσοστό ανίχνευσης των υποτύπων 6,11,16,18) γεγονός που καταδεικνύει την δυνατότητα να επωφεληθεί η Ελλάδα από τυχόν επέκταση του προγράμματος εμβολιασμού στους άντρες με το ήδη υπάρχον εμβόλιο. Η μελέτη κατέδειξε επίσης την ανάγκη επέκτασης του εμβολιασμού ώστε να καλυφθούν και άλλοι υψηλού κινδύνου γονότυποι καθώς και την ανάγκη περαιτέρω μελέτης της συμπεριφοράς πιο σπάνιων γονοτύπων. Η ανοσοϊστοχημική μελέτη των δεικτών p16, p53 και Ki67 καταδεικνύει τον p16 πιο αξιόπιστο δείκτη όσον αφορά την δυσπλασία και την εξέλιξη προς καρκίνο ενώ ο δείκτης p53 φαίνεται να υπολείπεται,καθώς εμφανίζεται πρόωρα στην αλληλουχία της καρκινογένεσης ακόμα και σε δείγματα με χαμηλόβαθμη δυσπλασία και φαίνεται να εξαρτάται και από τον γονότυπο του ιού.Τέλος, φαίνεται ότι είναι αναγκαία η θέσπιση ενιαίων κατευθυντήριων οδηγιών στην διάγνωση και στον χειρισμό ασθενών με HPV ορθοπρωκτική νόσο.