Μελέτη των αλλοιώσεων του παχέως εντέρου σε έδαφος χημικής φλεγμονώδους διεργασίας

Η φλεγμονή παρουσιάζει διπλό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου, καθώς από τη μία προάγει την έναρξη και εξέλιξη του καρκίνου και από την άλλη προστατεύει από τον καρκίνο μέσω μηχανισμών ανοσοεπιτήρησης. Οι κυτταροκίνες αποτελούν κρίσιμα συστατικά της φλεγμονής,συμμετέχοντας στην αλληλεπίδραση ανάμεσα στα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. H Ιντερλευκίνη-1 (IL-1) είναι μια πλειοτροπική κυτταροκίνη, η οποία κατά κύριο λόγο επηρεάζει τις φλεγμονώδεις και τις ανοσολογικές αποκρίσεις, ενώ ρυθμίζει και άλλες ομοιοστατικές λειτουργίες του οργανισμού. Όπως και ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (tumor necrosis factor ή TNF), οιIL-1α και IL-1β περιγράφονται ως “κυτταροκίνες συναγερμού” που εκκρίνονται από τα μακροφάγα και ξεκινούν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Ως πλειοτροπική κυτταροκίνη, η IL-1 έχει ποικίλες επιδράσεις στον πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και λειτουργία διαφορετικών κυττάρων της σύμφυτης ανοσίας (κύτταρα φυσικοί φονιάδες – ΝΚ, μακροφάγα, κοκκιωκύτταρα κλπ) καθώς και κύτταρα της ειδικής ανοσίας (Τ και Β κύτταρα). Τα μόρια της IL-1 οικογένειας είναι άφθονα στις περιοχές του όγκου και μπορούν σε σημαντικό βαθμό να επηρρεάσουν την κατεύθυνση της κακοήθους διαδικασίας. Η IL-1 συμμετέχει σε όλες τις φάσεις της κακοήθειας,συμπεριλαμβανομένης της καρκινογένεσης (της de novo δημιουργίας καρκινικών κυττάρων), της διεισδυτικότητας ήδη υπαρχόντων κυττάρων του όγκου και προτύπων αλληλεπίδρασης των καρκινικών κυττάρων με το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Η ιντερλευκίνη-15 (ΙL-15) που εκφράζεται στα επιθηλιακά και μυελοειδή κύτταρα, ρυθμίζει την ανάπτυξη, επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των ανοσοποιητικών κυττάρων τόσο της σύμφυτης όσο και της επίκτητης ανοσίας. Ο ρόλος της ΙL-15 στο βλεννογόνο και την καρκινογένεση του παχέως εντέρου ακόμα δεν έχει προσδιοριστεί. Στην παρούσα μελέτη διαπιστώσαμε ότι η απαλοιφή της ΙL-15 σταποντίκια αύξησε τη συχνότητα της καρκινογένεσης του παχέως εντέρου και χαρακτηρίστηκε από αυξημένα επίπεδα της IFN-γ, G-CSF, IL-10, IL-17 και CXCL1 συνοδευόμενα από ελάττωση τηςCCL5. Επιπλέον, παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση ανάμεσα στην έκφραση της ΙL-15 και την απόπτωση τόσο στα ποντίκια όσο και στους ανθρώπους. Η απαλοιφή του υποδοχέα της ΙL-15 (ΙL-15Rα) κατέδειξε λιγότερο έντονη επίδραση στην ογκογένεση, υποδεικνύοντας έτσι ότι η - διατηρημένη χαμηλής συγγένειας- πρόσδεση και σηματοδότηση της ΙL-15 μέσω του μοιραζόμενου ΙL-2Rβ/γc ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σχετιζόμενου με κολίτιδα.Επιπλέον, ανασύσταση της ΙL-15 στα αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα ποντικών CD11c-Il15 μείωσε το φορτίο των όγκων και αποκατέστησε τους CD8 T και NK κυτταρικούς πληθυσμούς καθώς και τα επίπεδα των IFN-γ, G-CSF, IL-10 και CXCL1. Περαιτέρω ανάλυση του ιστού τωνόγκων αποκάλυψε αυξημένη έκφραση προτεασών και υποδοχέων των μαστοκυττάρων, εύρημα το οποίο ήταν σε συμφωνία με την παρατηρούμενη συσσώρευση μαστοκυττάρων στο παχύ έντερο.Tέλος, οι μεσολαβητές που σχετίζονται με την προαγωγή του καρκίνου του παχέως εντέρου , IL-1β, IL-22, IL-23, Cxcl5 και Spp1 βρέθηκαν αυξημένοι σε ιστούς από όγκους παχέως εντέρου που είχαν έλλειψη της ΙL-15. Συμπερασματικά, η μελέτη υποδεικνύει ότι η ΙL-15 ρυθμίζει τους φλεγμονώδεις μηχανισμούς του όγκου μέσω ρύθμισης της ομοιόστασης του εντέρου και εξασθένισης του -επαγώμενου από κολίτιδα- καρκίνο του παχέως εντέρου.