Μελέτη του ρόλου του πρωτεασώματος στη γήρανση βλαστικών κυττάρων

Η γήρανση αποτελεί ένα σύνθετο πολυπαραγοντικό φαινόμενο, το οποίο χαρακτηρίζεται από σταδιακή μείωση των αμυντικών μηχανισμών, μειωμένη αναγεννητική ικανότητα όλων των ιστών και οργάνων και εκθετική συσσώρευση βλαβών σε μοριακό, κυτταρικό και οργανισμικό επίπεδο. Τα βλαστικά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την ιστική ανανέωση και η απώλεια της λειτουργικότητάς τους συμβάλλει στη γήρανση των ιστών. Το πρωτεάσωμα, καθώς είναι το κύριο κυτταρικό πρωτεολυτικό σύστημα, διαδραματίζει θεμελιώδη ρόλο στη διατήρηση της πρωτεόστασης. Οι αλλοιώσεις του πρωτεασώματος συνδέονται με διάφορα βιολογικά φαινόμενα συμπεριλαμβανομένης της γήρανσης. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά σχετικά με το ρόλο του πρωτεασώματος και των άλλων αντιοξειδωτικών αποκρίσεων στη γήρανση των βλαστικών κυττάρων. Προκειμένου να αποκρυπτογραφηθούν αυτές οι διεργασίες, χρησιμοποιήθηκαν μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα (hMSCs) που προέρχονταν από τη ζελατινώδη ουσία του Wharton (WJ-MSCs) και από το λιπώδη ιστό (ASCs). Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης, παρατηρήθηκε μια σημαντική ελάττωση σε όλες τις ενεργότητες πεπτιδάσης του πρωτεασώματος, συνοδευόμενη από μείωση της έκφρασης των υπομονάδων και τροποποιήσεις των πρωτεασωμικών συμπλόκων στα γηρασμένα hMSCs. Ταυτόχρονα, τόσο τα επίπεδα έκφρασης χαρακτηριστικών δεικτών πολυδυναμικότητας, όσο και η ικανότητα διαφοροποίησης των hMSCs μειώνεται κατά τη διάρκεια της γήρανσης τους. Καθώς η γήρανση των βλαστοκυττάρων χαρακτηρίζεται από μειωμένο πρωτεασωμικό περιεχόμενο και από τις επακόλουθες διαταραχές της πρωτεόστασης, η διατήρηση της λειτουργίας του πρωτεασώματος ενδεχομένως θα μπορούσε να καθυστερήσει την πρόοδό της. Προς αυτή την κατεύθυνση, πραγματοποιήθηκε υπερέκφραση της β5 καταλυτικής υπομονάδας του πρωτεασώματος σε WJ-MSCs και διαπιστώθηκε ότι ήταν αρκετή για να αυξήσει και να διατηρήσει τις πρωτεασωμικές λειτουργίες κατά τη γήρανση και ακολούθως να αυξήσει την αναδιπλασιαστική διάρκεια ζωής και την πολυδυναμικότητά τους. Ταυτόχρονα, η ενεργοποίηση του πρωτεασώματος άμβλυνε τη μείωση του μήκους των τελομερών κατά την εκτεταμένη καλλιέργεια των βλαστικών κυττάρων και εξάλειψε τη σχετιζόμενη με την αναδιπλασιαστική γήρανση, αύξηση των επιπέδων των οξειδωτικά τροποποιημένων πρωτεϊνών. Προς την ίδια κατεύθυνση, ταυτοποιήθηκαν νέες αντιοξειδωτικές ενώσεις και νέοι ενεργοποιητές του πρωτεασώματος με ικανότητα να καθυστερούν τη γήρανση των βλαστικών κυττάρων. Τέλος, διαπιστώθηκε μια νέα σύνδεση μεταξύ των παραγόντων πολυδυναμικότητας και του πρωτεασώματος. Συγκεκριμένα, αποκαλύφθηκε για πρώτη φορά η ύπαρξη ενεργών σημείων πρόσδεσης του κεντρικού παράγοντα πολυδυναμικότητας Oct4 στους υποκινητές των γονιδίων των πρωτεασωμικών υπομονάδων β2 και β5 και ως εκ τούτου ενδεχομένως συμμετέχει τη ρύθμιση της έκφρασης τους. Η κατανόηση των μηχανισμών που ρυθμίζουν την πρωτεόσταση στα βλαστικά κύτταρα θα ανοίξει το δρόμο σε καινοτόμες βασιζόμενες σε βλαστοκύτταρα παρεμβάσεις, οι οποίες θα αποσκοπούν στη θεραπεία ηλικιοεξαρτώμενων ασθενειών και στη βελτίωση της διάρκειας ζωής.