Ο ρόλος των προσταγλανδινών της λευκοτριένης Β4 και των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου

Τα εικοσανοειδή εμπλέκονται στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, αλλά ο ρόλος τους παραμένει σκοτεινός. Το επίπεδο της προσταγλανδίνης Ε2 είναι αυξημένο σε βιοψίες καρκίνου του παχέος εντέρου και σε αίμα που αναρροφάται από όγκους του παχέος εντέρου. Η δράση των εικοσανοειδών στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του παχέος εντέρου δεν είναι εισέτι γνωστός.Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η δράση ορισμένων προσταγλανδινών και της λευκοτρίνης Β4 στο ρυθμό πολλαπλασιασμού των ανθρωπίνων κυτταρικών σειρών αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου SW1116 και HT-29 και της 16,16 διμέθυλ- προσταγλανδίνης Ε2 στο παχύ έντερο μυών BALB/c. Οι προσταγλανδίνες (ΠΓ) Ε2, F2a, I2, ο μεθυλικός εστέρας της ΠΓΕ2 (μΠΓΕ2), ο 16,16 διμεθυλικός εστέρας της ΠΓΕ2 (δμΠΓΕ2) και η λευκοτρίνη Β4 (ΛΤΒ4), σε συγκεντρώσεις 10-10, 10-8 και 10-6 Μ που χορηγήθηκαν για μέγιστο χρόνο 72 ώρες διέγειραν τον πολλαπλασιασμό των HT-29 κυττάρων και η πολλαπλασιαστική τους δράση εξαρτάται από την συγκέντρωση και το χρόνο επίδρασης. Η απάντηση της SW1116 κυτταρικής σειράς στη δράση των προσταγλανδινών είναι κωδωνοειδής (bell shaped) δηλαδή μέγιστη πολλαπλασιαστική δράση στη μεσαία συγκέντρωση 10-8 και ελλατωμένη στις συγκεντρώσεις 10-10 και 10-6 Μ. Στην κυτταρική σειρά HT-29 η μΠΓΕ2 αυξάνει επίσης τον πολλαπλασιασμό σε σχέση με τα κύτταρα-μάρτυρες. Κανένα από τα εικοσανοειδή τα οποία μελετήθηκαν, μελετήθηκαν δεν επηρεάζουν την κατανομή των κυττάρων, στις τρεις φάσεις του κυτταρικού κύκλου ή την απόπτωση. H δμΠΓΕ2 ενεργοποιεί τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του επιθηλίου του παχέος εντέρου φυσιολογικών μυών BALB/c, χωρίς να διαφοροποιεί την κατανομή των κυττάρων στον κυτταρικό κύκλο. Η τελευταία αυτή παρατήρηση εδείχθει με το πυρηνικό αντιγόνο κυτταρικού πολλαπλασιασμού (PCNA) σε κατ’ ουσίαν αμιγείς πληθυσμούς κυττάρων παχέος εντέρου μυών με κυτταρομετρία ροής.Εχει παρατηρηθεί ότι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ελαττώνουν την επίπτωση της θνητότητος από καρκίνο του παχέος εντέρου. Στην παρούσα μελέτη παρατηρήθηκε ότι τα ΜΣΑΦ παρακωλύουν το ρυθμό ανάπτυξης, τροποποιούν την κατανομή των κυττάρων στις τρεις φάσεις του κυτταρικού κύκλου και αυξάνουν την απόπτωση στις ανθρώπινες κυτταρικές σειρές του παχέος εντέρου HCT-15 και HT-29. Μελετήθηκε εάν η δράση αυτή των ΜΣΑΦ γίνεται μέσω αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών. Τα κύτταρα HCT-15 δεν παράγουν προσταγλανδίνες, ούτε όταν διεγείρονται εξωγενώς, ενώ τα ΗΤ-29 παράγουν ΠΓΕ2, ΠΓF2a και ΠΓΙ2. Χορηγήθηκε θεϊική σουλινδάκη σε συγκέντρωση 200μΜ και πιροξικάμη σε συγκέντρωση 900μΜ μέχρι 72 ώρες και στις δύο κυτταρικές σειρές και παρατηρήθηκαν αλλαγές στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, στον κυτταρικό κύκλο και στην απόπτωση. Η χορήγηση των ΠΓΕ2, ΠΓF2a και ΠΓΙ2 σε συγκεντρώσεις 10-6 και 10-11 δεν αναστρέφει τη δράση των ΜΣΑΦ στις τρεις παραμέτρους που αφορούν την κυτταρική ανάπτυξη και που μελετήθηκαν στην παρούσα εργασία.Συμπερασματικώς, τα ευρήματα της εργασίας εγείρουν την πιθανότητα τα εικοσανοειδή να συμμετέχουν στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, ενεργοποιώντας τον ρυθμό πολλαπλασιασμού των κακοήθων κυττάρων του παχέος εντέρου. Επίσης, τα ΜΣΑΦ φαίνεται να αναστέλλουν την ανάπτυξη των κακοήθων κυττάρων του παχέος εντέρου, ανεξαρτήτως από την ικανότητα των να εμποδίζουν τη σύνθεση προσταγλανδινών. Οι ανωτέρω παρατηρήσεις πιθανόν να εξηγούν εν μέρει την αντικαρκινική δράση των ΜΣΑΦ στο παχύ έντερο.