Θεραπευτική αναστολή του πυρηνικού παράγοντα ΚΒ σε πειραματική χημική καρκινογένεση του πνεύμονα

Ανασκόπηση: Η πρώιμη ενεργοποίηση του φλεγμονώδους μεταγραφικού πυρηνικού παράγοντα (nuclear factor, NF)-κΒ στο αναπνευστικό επιθήλιο με συνακόλουθη φλεγμονή και έκφραση παράγοντα νέκρωσης όγκων (tumor necrosis factor, TNF)-α προάγει την καρκινογένεση του πνεύμονα από ουρεθάνη. Ο αναστολέας πρωτεασώματος bortezomib αναστέλλει τον ΝF-κΒ σε διάφορους τύπους κυττάρων. Επίσης ο TNF εμπλέκεται στη φλεγμονή σχετιζόμενη με την εξέλιξη του όγκου. Πολλές μελέτες αναφέρουν τη σηματοδότηση του TNF σε καθιερωμένες μορφές καρκίνου, ωστόσο λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει την επίδραση της αναστολής του, στην πρώιμη καρκινογένεση του πνεύμονα.Στόχοι: Ο προσδιορισμός των επιπτώσεων του bortezomib στην φλεγμονή και καρκινογένεση των πνευμόνων από ουρεθάνη.Η διερεύνηση των επιδράσεων εξουδετέρωσης του TNF στο προκλινικό μοντέλο ποντικών της καρκινογένεσης του πνεύμονα.Μεθόδοι: Για την επαγωγή του πνευμονικού αδενοκαρκινώματος, ποντίκια Balb/c έλαβαν τέσσερις εβδομαδιαίες ενδοπεριτοναϊκές ενέσεις (ΙΡ) ουρεθάνης (1g/kg). Ομάδες ποντικών έλαβαν ΙΡ bortezomib (1mg/kg) δισεβδομαδιαία και διαλυτό υποδοχέα TNF (etanercept? 10 mg/kg), κατά την έναρξη του όγκου, την εξέλιξη, ή συνεχώς. Αρχικά καταμετρήθηκαν, ο αριθμός, το μέγεθος και η ιστολογική κατανομή των όγκων στις 24 εβδομάδες για το bortezomib και στους 8 μήνες για τον υποδοχέα TNF.Σε βραχυπρόθεσμες μελέτες, ποντίκια Balb/c έλαβαν μια IP ουρεθάνης και φυσιολογικό ορό (NaCl), ακολουθούμενη από δύο φορές την εβδομάδα IP sTNFR: Fc ή NaCl. Η φλεγμονή των πνευμόνων αξιολογήθηκε μετά 1 εβδομάδα.Αποτελέσματα: Η βραχυπρόθεσμη θεραπεία με bortezomib δεν είχε σημαντική επίδραση στον αριθμό, το μέγεθος και τον τύπο των υπερπλασιών. Η συνεχής θεραπεία με bortezomib 24 εβδομάδων, οδήγησε σε σημαντικά αυξημένο αριθμό και μέγεθος όγκων, χωρίς να επηρεάζει την ιστολογική κατανομή των νεοπλασματικών βλαβών του πνεύμονα. Η μελέτη σε πρώιμα χρονικά στάδια, έδειξε ότι το bortezomib καταστέλει την οξεία, αλλά επαυξημένη και χρόνια φλεγμονώδη απόκριση από ουρεθάνη. Στη θεραπεία με sTNFR: Fc κατά την έναρξη του όγκου βρήκαμε ότι μειώθηκε σημαντικά ο αριθμός αλλά όχι οι διαστάσεις του. Ωστόσο, στην ομάδα εξέλιξης του όγκου δεν επηρεάστηκε ο αριθμός των όγκων, αλλά μειώθηκε σημαντικά η διάμετρός τους. Η συνεχής θεραπεία με sTNFR:Fc ανέστειλε τόσο τον σχηματισμό όγκων, όσο την πρόοδό τους. Αυτή η επίδραση σχετίστηκε με εξασθενησμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων στους όγκους του πνεύμονα. Επιπλέον, η εξουδετέρωση του TNF μετέβαλε τη φλεγμονώδη απόκριση των πνευμόνων στην ουρεθάνη και αυτό αποδεικνύεται από την μείωση του TNF και μακροφάγων και την αύξηση της IFN-γ και IL-10 στο περιεχόμενο των αεραγωγών. Η θεραπεία των μακροφάγων RAW264.7 με sTNFR:Fc ελλατώνει την έκφραση του TNF και της αυξημένης IFN-γ και IL-10.Συμπεράσματα: Η παρατεταμένη αναστολή πρωτεασώματος ενισχύει την χημική καρκινογένεση του πνεύμονα σε ποντίκια και μπορεί να προωθήσει την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα στους ανθρώπους.Η εξουδετέρωση του TNF είναι αποτελεσματική στην πνευμονική ογκογένεση ποντικών που προκαλείται από ουρεθάνη και ενδέχεται να αντιπροσωπεύσει μια στρατηγική πνευμονικής χημειοπροφύλαξης άξια να δοκιμαστεί κλινικά.