RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS NO SISTEMA CARDIOVASCULAR

Os receptores b-adrenérgicos (b-AR) integram um sistema proteico ternário: b-AR, proteína G de acoplamento e enzimas como a adenilato-ciclase (AC) que produz o 3´-5´monofosfato de adenosina (AMPc). O principal mecanismo de ação do AMPc é a ativação da proteína quinase A (PKA), capaz de fosforilar inúmeros substratos. Em células endoteliais, a ativação dos b-AR promove o aumento dos níveis citoplasmáticos de Ca+2 favorecendo a ligação do Ca+2 com a calmodulina e deste complexo com a enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), resultando na produção de NO. A ativaçãob -AR no músculo liso vascular e conseqüente ativação da PKA reduz a concentração citoplasmática de Ca+2 e a sua afinidade pela calmodulina, resultando no relaxamento vascular. Os receptores b-AR podem ser agrupados em b-AR clássicos (b1 e b2) e b-AR atípicos (b3 e b4). Os agonistas b-AR são classificados em não seletivos isoprenalina), seletivos b1 (xamoterol) e seletivos b2 (terbutalina, salbutamol) e podem ser usados em várias situações clínicas, como broncodilatadores ou como estimulantes cardíacos. O desenvolvimento de agonistas b3-AR como BRL-37344, CGP 12177 e CL 316243, bem como de antagonistas b -AR têm merecido especial atenção devido à sua eficácia no tratamento da hipertensão arterial, certas arritmias cardíacas e isquemia cardíaca. A busca por antagonistas seletivos resultou na síntese de vários compostos como: atenolol, bisoprolol, betaxolol, practolol e CFP20712A (antagonistas b1-AR seletivos), ICI 118551 (antagonista b2-AR seletivo), SR59230A (antagonista b3-AR seletivo), bupranolol e CGP20712A (antagonistas b4-AR seletivos).