НАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ВЛИЯЮЩИХ НА ВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ ПОЧЕК КРЫС, СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОАЛКИЛКАРБОНИЛТИОМОЧЕВИН И ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ

Вступ. Тривале застосування діуретиків, особливо у великих дозах, численність і тяжкість побічних ефектів (водно-електролітні й метаболічні порушення), а також відносно обмежена номенклатура існую­чих діуретичних засобів диктують необхідність пошуку нових сполук, які б проявляли діуретичну дію, мали нескладну технологію виробництва та були більш безпечними. Мета дослідження – здійснити спрямований пошук діуретиків серед невідомих дизаміщених тіосечовин і тіосемікарбазидів з використанням методології молекулярного докінгу для пояснення імовірного механізму дії. Методи дослідження. Структури цільових сполук запропоновано із застосуванням підходів “drug-design”, а саме введенням до тіосечовин і тіосемікарбазидів структурних фрагментів, характерних для відомих діуретиків. Заміщені циклоалкілкарбонілтіосечовини чи тіосемікарбазиди синтезовано одно­реакторним методом з використанням циклоалкілкарбонілхлоридів, амонію ізотіоціанату та заміщених анілінів або гідразидів карбонових кислот. Будову синтезованих сполук доведено методами ІЧ-, 1Н ЯМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементним аналізом. Спрямований пошук сполук, що впливають на видільну функцію нирок щурів, здійснено за загальноприйнятим методом Є. Б. Бєрхіна з водним навантаженням. Імовірний молекулярний механізм дії передбачено завдяки молекулярному докінгу. Результати й обговорення. Однореакторна реакція циклоалкілкарбонілхлоридів з еквімолекулярною кількістю амонію ізотіоціанату та заміщених анілінів або гідразидів карбонових кислот приводить до заміщених циклоалкілкарбонілтіосечовин чи тіосемікарбазидів. Обговорено будову синтезованих сполук з використанням даних ІЧ-, 1Н ЯМР- і хроматомас-спектрів. Дослідження впливу синтезованих сполук на видільну функцію нирок щурів при водному навантаженні дозволили виявити ряд сполук, які за діуретичною дією перевищують фуросемід та конкурують з гідрохлортіазидом. Результати молекулярного докінгу показали, що досліджувані сполуки проявляли високу спорідненість до карбоангідрази II і мали подібні сайти зв’язування з референс-препаратами. Зазначене вказує на ймовірний їх механізм дії. Висновки. Розроблена та реалізована стратегія пошуку діуретиків серед заміщених циклоалкілкарбонілтіосечовин і тіосемікарбазидів дозволила виявити ефективну сполуку (3.2), яка за силою сечогінного ефекту наближається до референс-препарату “Гідрохлортіазид”. Важливо, що, згідно з результатами молекулярного докінгу, синтезовані сполуки, як і референс-препарати, мають подібний механізм дії (інгібітори карбоангідрази II). Імовірно, виражений діуретичний ефект досліджуваних сполук пов’язаний зі здатністю заміщених тіосечовин утворювати координаційні зв’язки з катіоном цинку в активній ділянці СА II. Отримані результати обґрунтовують подальший цілеспрямований пошук потенційних діуретиків серед цього класу сполук.