Effect of Phenobarbital on Carbamazepine and Its Major Metabolites in Serum, Different Brain Areas, and Urine After Acute and Chronic Administration to Rats

Summary The influence of coadministration of phenobarbital (PB) on disposition of carbamazepine (CBZ) and carbamazepine‐10,11‐epoxide (CBZ‐E) in serum and in discrete areas of rat brain, together with its effects on urinary excretion of CBZ, CBZ‐E, and trans ‐10,11‐dihydro‐10,11‐dihydroxycarbamazepine (CBZ‐DIOL) were investigated after both acute and chronic administration. Acute coadministration of PB resulted in increased serum CBZ levels, whereas serum CBZ‐E levels were initially lower and then higher. In daily urinary excretion, a reduction in both CBZ‐E/CBZ ratio and CBZ‐DIOL/CBZ ratio was observed. Chronic (30 day) coadministration of PB led to a decrease in serum CBZ levels after the first hour, whereas serum CBZ‐E levels were initially higher and then lower. In daily urinary excretion, a decrease in CBZ‐E/CBZ ratio and an increase in CBZ‐DIOL/CBZ ratio were noted. These results are consistent with an inhibitory interaction and a metabolic induction on both CBZ epoxidation and CBZ‐E metabolism in acute and chronic administration, respectively. However, effects on CBZ epoxidation were preferential. In the various brain areas, the effects observed were similar to those noted in serum. In addition, a relevant increase in brain/serum CBZ ratios was observed with chronic coadministration of PB. RÉSUMÉ L'influence de la co‐administration de phénobarbital (PB) sur la disponibilité de la carbamazépine (CBZ) et du carbamazépine 10, 11 epoxide (CBZ‐E) dans le sérum et dans différentes régions du cerveau du rat, sur l'excrétion urinaire de CBZ, CBZ‐E et trans‐10, 11 dihydro‐10, 11‐dihydroxycarbamazépine (CBZ‐DIOL) ont été étudiés après administration aiguë et chronique. La coadministration aiguë de PB a entraîné une augmentation des taux sanguins de CBZ, alors que les taux sanguins de CBZ‐E ont été d'abord abaissés puis augmentés. L'excrétion urinaire quotidienne a montré une réduction des rapports CBZ‐E/CBZ et CBZ‐DIOL/CBZ. La co‐administration chronique (30 jours) de PB a permis d'observer une réduction des taux sanguins de CBZ après la premiére heure alors que les taux sanguins de CBZ‐E étaient d'abord augmentés puis diminués. L'excrétion quotidienne urinaire montrait une diminution du rapport CBZ‐E/CBZ et une augmentation du rapport CBZ‐DIOL/CBZ Ces résultats concordent avec l'existence d'une interaction inhibitrice et d'une induction métabolique de l'époxidation de la CBZ et du métabolisme CBZ‐E en cas de co‐administration aiguë et chronique de PB respectivement. Cependant, les efffets sur l'epoxidation de la CBZ étaient préférentiels. Au niveau des différents régions du cerveau, les effets observés ont été similaires à ceux notés dans le sérum. De plus, une augmentation significative des rapports CBZ sang/cerveau a été observée en cas de co‐administration chronique de PB. RESUMEN Se investigó la influencia de la coadministración aguda y crónica de fenobarbital (PB) sobre la disposición de carbamacepina (CBZ) y carbamacepina‐10,11‐epoxide (CBZ‐E) en suero y en zonas discretas del cerebro de rata, asi como sobre la excreción urinaria de CBZ, CBZ‐E y trans ‐10,11‐dihidro‐10,11‐dihidroxicarbamacepina (CBZ‐DIOL). La coadministración aguda de PB dio lugar a un aumento en los niveles séricos de CBZ, mientras que los niveles séricos de CBZ‐E fueron al principio inferiores y luego superiores. Respecto a la excreción urinaria diaria, se observó una disminución, tanto en la relación CBZ‐E/CBZ como en la relación CBZ‐DIOL/CBZ. Con la coadministración crónica (30 días) de PB se observó una disminución en los niveles séricos de CBZ a partir de la primera hora, en tanto que los niveles séricos de CBZ‐E fueron al principio mayores y luego menores. En relación a la excreción urinaria, se observó una disminución en la relación CBZ‐E/CBZ y un aumento en la relación CBZ‐DIOL/CBZ. Estos resultados concuerdan con la existencia de un fenómeno de inhibición en fase aguda y un fenómeno de inducción metabolica en fase crónica, tanto para la epoxidación de CBZ como para el metabolismo de CBZ‐E. Sin embargo, los efectos sobre la epoxidación de CBZ fueron preferenciales. En las distintas areas cerebrales, los efectos observados fueron similares a los observados en suero. Con la coadministración crónica de PB se observó tambien un importante incremento en las relaciones de concentraciones cerebro/suero para CBZ.