Interictal Behavioral Alterations and Cerebrospinal Fluid Amino Acid Changes in a Chronic Seizure Model of Temporal Lobe Epilepsy

Summary: This study extends our previous work in which we described the presence of an interictal behavioral disturbance in a chronic animal model of temporal lobe epilepsy (TLE). In this study, we investigated the cerebrospinal fluid (CSF) neurotransmitter changes underlying the development of chronic recurrent seizures of temporal lobe origin and interictal behavioral disturbance in cats made epileptic after intrahippocampal injection of kainic acid (KA). Using high‐performance liquid chromatography, we measured 22 putative neurotransmitter amino acids. After intrahippocampal KA injection, cats developed an initial acute period of intense seizure activity. Cisternal CSF amino acids, which were repeatedly sampled during the acute period through a permanent indwelling cannula, were unchanged apart from a mild elevation in CSF alanine. The high‐level seizure activity gradually decreased, and cats entered a chronic epileptic period characterized by recurrent yet intermittent temporal lobe seizures. CSF GAB A levels during the chronic epileptic period were significantly decreased. In contrast, CSF levels of other amino acids–alanine, tyrosine, taurine, aspartic acid, and glutamic acid–did not change significantly. Behavioral testing also showed a heightened interictal defensive reactivity during the chronic epileptic period. To the extent that CSF GABA concentration reflects brain GABA concentration, this study suggests that a decrease in brain GABA may contribute both to the epilepsy and interictal emotional lability of animals with a chronic seizure disorder of temporal lobe origin. RÉSUMÉ Dans cette étude, les auteurs ont poursuivi leur travail antérieur qui avait permis de décrire la présence de modifications comportementales intercritiques dans un modèle animal d'épilepsie chronique du lobe temporal. Dans ce travail, ils ont évalué des modifications des neurotransmetteurs du LCR accompagnant le dévloppement de crises récurrentes d'origine temporale et des perturbations du comportement intercritique chez des rats rendus épileptiques après injection intra‐hippocampique d'acide kainique (AK). Vingt‐deux neurotransmetteurs potentiels ont été dosés par HPLC. Après injection intrahippocampique d'AK, les chats ont présenté initialement une période aiguë avec intense activité critique. Les acides aminés du LCR prélevés au niveau des cisternes de faĉon répétitive pendant la période aiguë au moyen d'un cathéter à demeure n'ont pas été modifyés a ľexception d'une discrète élévation de ľalanine. ľimportante activité critique a progressivement diminué et les chats sont entrés dans une période d'épilepsie chronique caractérisée par des crises temporales récurrentes mais intermittentes. Pendant la période d'épilepsie chronique, les taux de GABA du LCR étaient significativement diminués En revanche, les taux dans le LCR des autres acides aminés (alanine, thyrosine, taurine, acide aspartique, acide glutamique) n'ont pas été significativement modifyés. ľétude du comportement a également mis en évidence une réactivité de défense intercritique augmentée pendant la période d'épilepsie chronique. Dans la mesure o les concentrations de GABA du LCR sont un reflet des concentrations cérébrales, cette étude suggère qu'une diminution du GABA cérébral peut contribuer à la fois àľépilepsie et à la labilitéémotionnelle intercritique chez des animaux présentant une épilepsie chronique du lobe temporal. RESUMEN En este estudio continuamos nuestro previo trabajo en el que describeíamos la presencia de alteraciones del comportamiento interictal en modelos animates cnónicos de epilepsyía del lóbulo temporal (TLE). En este estudio se han investigado los cambios de los neurotransmisores en el líquido cefaloraquideo (LCR) que subyacen durante el desarrollo de ataques crónicos recurrentes originados en el lóbulo temporal y las alteraciones del comportamiento interictal en gatos convertidos en epilépticos tras la inyección intrahipocámpica de ácido kaínico (KA). Utilizando la cromatografía líquida de alta resolutión, se han medido 22 aminoácidos putativamente neurotransmisores. Tras la inyección intrahipocámpica de KA los gatos desarrollaron una actividad epiléptica intensa en el período inicial agudo. Los aminoácidos del LCR en la cisterna, cuyas muestras se obtuvieron repetidamente durante el periodo agudo mediante una cánula implantada, no experimentaron ningn cambio salvo por una moderada elevateón de la alanina en el LCR. El nivel de actividad epiléptica se redujo gradualmente y los gatos entraron en un período epiléptico crónico caracterizado por crisis del lóbulo temporal recurrentes aunque intermitentes. Los niveles del GABA en el LCR durante el período epiléptico crónico estaban significativamente reducrdos. En contraste, los niveles de ostros aminoácidos en el LCR: alanina, tirosina, taurina, ácido aspártico y ácido glutámico no mostraron ningn cambio. El estudio del comportamiento también reveló una reactividad defensiva interictal incrementada durante el período epiléptico crónico. Puesto que las concentraciones del GABA en el LCR, en cierto modo, reflejan las concentraciones del GABA en el cerebro, este estudio sugiere que una reductión del GABA cerebral puede contribuir tanto a la epilepsyía como a la labilidad emocional interictal de animales con un trastorno convulsivo crónico que se origina en uno de los lóbulos temporales. ZUSAMMENFASSUNG Diese Untersuchung erweitert unsere vorangehenden Arbeiten, bei denen wir interiktale Verhaltensstörungen bei einem chronischen Tiermodell einer Temporallappenepilepsie (TLE) beschrieben. Jetzt wurden Neurotransmitteränderungen im Liquor (CSF) untersucht, die der Entwicklung von chronisch wiederholten Temporallappenanfällen und interiktalen Verhaltensstörungen bei Katzen zugrundeliegen, die nach intrahippokampaler Injektion von Kaininsäure (KA) epileptisch wurden. Mittels Flüssigkeitschromatographie wurden 22 mutmaβliche Neurotransmitter‐Aminosäuren gemessen. Nach intrahippokam‐paler KA Injektion entwickelten die Katzen anfänglich eine akute Periode mit starker Anfallsaktivität, Zisternale Liquor‐Aminosäuren, die wiederholt während der akuten Phase mit einer chronischen Kanüle entnommen wurden, zeigten auβer einer leichten Alaninerhohung keine Änderung. Die hohe Anfallsaktivität nahm schrittweise ab und die Katzen traten in eine chronisch epileptische Periode ein mit wiederholten intermittier‐enden Temporallappenanfällen. Die Liquor‐GABA‐Spiegel während der chronisch epileptischen Periode waren signifikant erniedrigt. Im Gegensatz dazu waren die Liquorspiegel anderer Aminosauren (Alanin, Tyrosin, Taurin, Aspartat und Glutamat) nicht signifikant verändert. Die Verhaltensuntersuchung zeigte eine erhöhte interiktale Defensivreaktivität während der chronisch epileptischen Periode. Insoweit die Liquor‐GABA‐Konzentration den Gehirn‐GABA‐Gehalt wiedergibt, legt diese Studie nahe, daβ ein Abfall der Gehirn‐GABA sowohl zur Epilepsie als auch zur interiktalen emotionalen Labilität bei den Tieren mit chronischen Temporallappenanfällen beiträgt.