Anticonvulsant Profiles of the Potent and Orally Active GABA Uptake Inhibitors SK&F 89976‐A and SK&F 100330‐A and Four Prototype Antiepileptic Drugs in Mice and Rats

Summary: The anticonvulsant profiles of two potent and orally active 7‐aminobutyric acid (GABA) uptake inhibitors, l‐(4,4‐diphenyl‐3‐butenyl)‐3‐piperidinecarboxylic acid hydrochloride (SK&F 89976‐A) and 1‐(4,4‐diphenyl‐3‐butenyl)‐l,2,5,6‐tetrahydro‐3‐pyridine‐carboxylic acid hydrochloride (SK&F 100330‐A), were determined with a battery of well‐standardized tests in mice and rats and compared with the profiles of pheny‐toin (PHT), carbamazepine (CBZ), valproate (VPA) and clonazepam (CZP) when subjected to the same tests. ED 50 values were calculated and compared with TD 50 values for minimal motor impairment to provide protective indexes (PI = TD 50 /ED 50 ). The anticonvulsant profiles of SK&F 89976‐A and SK&F 100330‐A were similar and suggest that these compounds raise the threshold for seizure initiation rather than inhibit seizure spread. Like intraperitoneal (i.p.) PHT, CBZ, VPA, and CZP, SK&F 89976‐A and SK&F 100330‐A inhibited seizures in corne‐ally kindled rats. The profiles of SK&F 89976‐A and SK&F 100330‐A were most similar to that of CZP and virtually opposite to that of PHT. Intraperitoneal SK&F 100330‐A provided complete protection against pentyl‐enetetrazol‐induced seizures [subcutaneous (s.c.) PTZ] in mice but was ineffective against seizures induced by maximal electroshock (MES) at doses slightly greater than its TD 50 . SK&F 100330‐A provided complete protection against picrotoxin‐induced seizures (s.c. Pic) and against both clonus and forelimb tonic extension induced by NMDA Af‐methyl‐D‐aspartate [intracerebralventricular (i.c.v.) NMDA] in mice; however, SK&F 100330‐A was ineffective against seizures induced by bicuculline (s.c. Bic) and strychnine (s.c. Strych) at doses slightly greater than its TD 50 . SK&F 89976‐A was similar but provided partial protection against NMDA‐induced clonus. SK&F(R)‐89976‐A, which is more potent than the (5> enantiomer as a GABA uptake inhibitor in vitro, was also more potent in the PTZ test. SK&F 89976‐A and SK&F 100330‐A also inhibited PTZ‐induced seizures in mice and rats after oral (p.o.) administration but were more potent in mice. Both substances were adequately absorbed after p.o. administration. Neither compound inhibited MES in mice or rats after p.o. administration. The data support the concept that SK&F 89976‐A and SK&F 100330‐A may be useful in treatment of partial seizures. RÉSUMÉ Les profils ďactivités anticonvulsivantes de deux inhibiteurs puissants, actifs par voie orale, du recaptage de ľacide y‐aminobutyrique (GABA), ľhydrochloride de ľacide 1‐(4‐diphenyl‐3‐butenyl)‐3‐pipéridinecarboxylique (SK&F 89976‐A) et ľhydrochloride de ľacide l‐(4,4‐diphényl‐3‐butényl)‐l,2,5,6‐tétrahydro‐3‐pyridinecarboxylique (SK&F 100330‐A)ont étéévalués au moyen ďune batterie de tests standardisés chez la souris et le rat, par comparaison avec les profils ďactivités de la phénytoine (PHT), de la carbamazépine (CBZ), du valproate (VPA) et du clonazépam (CZP). Les ED50 ont été calculés et comparés avec les TD50 pour une gêne motrice minimale afin ďétablir des index de protection (PI = TD50/ED50). Les profils ďactivités anticonvulsivantes de SK&F 89976‐A et de SK&F 100330‐A étaient similaries et suggèrent que ses composés étè‐vent le seuil ďinitiation des crises plutôt qu'ils n'inhibent ľexten‐sion des crises. Comme la PHT (i.p.), la CBZ, le VPA et le CZP, le SK&F 89976‐A et de SK&F 100330‐A inhibent les crises chez les rats ayant subi un embrasement au niveau de la come ďAm‐mon. Les profils de SK&F 89976‐A et de SK&F 100330‐A ont ete proches de ceux du CZP, et pratiquement opposés à celui de la PHT. Le SK&F 100330‐A administré par voie intrapéritonéale, a donné une protection complète contre les crises induites par pentylénetétrazol (SCPTZ) chez la souris, mais a été inefficace contre les crises induites par électrochoc maximal (MES) à des doses légèrement supérieures au TD50. Le SK&F 100330‐A a fourni une protection complète contre les crises induites par la picrotoxine (sc Pic) et contre le clonus et ľextension tonique des membres antérieurs induite par NMDA (icv MNDA) chez la souris. Cependant, le SK&F 100330‐A a été inefficace contre les crises induites par la bicuculline (sc Bic) et la strychnine (sc Strych) à des doses légèrement supérieures au TD50. Le SK&F 89976‐A avait un profil similaire mais fournissait une protection partielle contre le clonus induit par une NMDA. Le SK&F(R) 89976‐A qui est plus puissant que le (S)‐énantiomere comme in‐hibiteur du recaptage du GABA in vitro, a étéégalement plus puissant dans le tests au PTZ. Le SK&F 89976‐A et de SK&F 100330‐A ont également inhibé les crises induites par PTZ chez la souris et le rat apres administration orale, mais elles ont été plus puissantes chez la souris. Les deux substances ont été bien ab‐sorbées après administration orale. Aucun des deux composés n'a inhibé les MES chez la souris ou le rat après administration orale. Ces données confirment que le SK&F 89976‐A et de SK&F 100330‐A peuvent être utiles dans le traitement des crises partielles. RESUMEN Mediante la utilizatión de una bateria de pruebas bien estan‐darizadas, se han determinado en ratones y ratas los perfiles anticonvulsivantes de dos potentes, y activos oralmente, inhibi‐dores de la captatión del ácido gamma‐aminobutírico (GABA): el hidrocloruro ácido l‐(4,4‐difenil‐3‐butenil‐)‐3‐piperidicarboxí‐lico (SK&F 89976‐A) y el hidrocloruro ácido l‐(4,4‐difenil‐3‐butenil)‐l,2,5,6‐tetrahidro‐3‐piridicarboxílico(SK&F 100330‐A). Estos perfiles feuron comparados con los de la fenitoína (PHT), carbamacepina (CBZ), el valproato (VPA), y el clonazepam (CZP) sometidos al mismo tipo de tests. Las ED50's fueron cal‐culadas y comparadas con las TD50's para alteraciones motores minimas con objeto de proporcionar índices protectores (PI = TD50/ED50). Los perfiles anticonvulsivantes del SK&F 89976‐A y el SK&F 100330‐A fueron semejantes lo que sugiere que estos compuestos producen una elevación del umbral de la initiatión de los ataques más que una inhibitión de la propagatión de la descarga. Estos dos compuestos inhibieron los ataques en las ratas condicionadas (kindled) cornealmente, del mismo modo que la PHT intraperitoneal, la CBZ, el VPA y el CZP. Los perfiles de las dos drogas en estudio fueron muy semejantes a los de la CZP y virtualmente opuestos a los de la PHT. La inyección intraperitoneal del SK&F 100330‐A proporcionó una protectión completa contra los ataques inducidos por el pentilentetrazol (sc PTZ) en el ratón pero fue ineficaz contra los ataques inducidos por electroshock máximo (MES) en dosis ligeramente por enc‐ima de su TD50. El SK&F 100330‐A proporcionó una protectión completa contra los ataques inducidos por picrotoxina (sc Pic) y contra el clonus y la extensión tónica de las extremidades ante‐riores inducidos por la NMDA (icv NMDA) en el ratón. Sin embargo el SK&F 100330‐A fue ineficaz contra los ataques inducidos por la bicuculina (sc Bic) y la estricnina (sc Strych) en dosis ligeramente por encima de su TD50. El SK&F 89976‐A actuó de modo semejante pero proporcionó una protección par‐cial contra el clonus inducido por la NMDA. El SK&F(R)‐89976‐A, fármaco más potente que el (S‐enantiómero como in‐hibidor de la captatión de GABA in vitro, fue tambtén més potente en el test del PTZ. El SK&F 89976‐A y el SK&F 100330‐A tambtén inhibieron los ataques inducidos por el PTZ en al ratón y en la rata tras la administratión oral pero sus efectos fueron más potentes en el raton. Ambas sutancias se absorvieron ade‐cuadamente tras la administratión oral. Ningún compuesto inhi‐bió los MES en el ratón o la rata tras la administratión oral. Esta informatión apoya el concepto de que el SK&F 89976‐A y el SK&F 100330‐A pueden ser útiles en el tratamiento de las crisis parciales. ZUSAMMENFASSUNG Die antikonvulsiven Profile von zwei wirkungsvollen und oral aktiven Gamma‐Aminobuttersäure (GABA) “uptake” Inhibi‐toren, 1 ‐(4,4‐Diphenyl‐3‐Butenyl)‐3‐Piperidincarboxylsäure‐Hydrochlorid (SK&F 89976‐A) und l‐(4,4‐Diphenyl‐3‐Butenyl)‐1,2,5,6‐Tetrahydro‐3‐Pyridincarboxylsäure Hydrochlorid (SK&F 100330 A), wurden in standardisierten Tests bei Mäusen und Ratten bestimmt und mit den Profilen von Phenytoin (PHT), Carbamazepin (CBZ), Valproat (VPA) und Chlonazepam (CZP) in den gleichen Tests verglichen. Die ED50 wurden berechnet und mit den TD50 für minimale motorische Störungen verglichen, urn die protektiven Indizes zu bestimmen (PI = TD50/ ED50). Die antikonvulsiven Profile von SK&F 89976‐A und SK&F 100330‐A waren ähnlich und legen nahe, daß diese Kom‐ponenten die Anfallsschwellen erhöhen statt eine Anfallsausbre‐itung zu inhibieren. Ähnlich wie PHT (i.p.), CBZ, VPA und CZP inhibierten SK&F 89976‐A und SK&F 100330‐A Anfälle bei corneal gekindelten Ratten. Die Profile von SK&F 89976‐A und SK&F 100330‐A waren am ähnlichsten zu CZP und praktisch entgegengesetzt zu PHT. Intraperitoneal gegebenes SK&F 100330‐A führte zu einer kompletten Protektion gegenüber Pen‐tylentetrazol‐induzierten Anfällen (sc PTZ) bei der Maus, war jedoch unwirksam gegen maximale Elektroschock‐Anfälle (MES) bei einer Dosierung leicht oberhalb der TD50. SK&F 100330‐A gewährte einen kompletten Schutz gegen Picrotoxin‐induzierte Anfälle (sc Pic) und gegen Klonus und tonische VorfuBex‐tensionen, die durch NMDA (icv NMDA) bei der Maus erzeugt wurden. SK&F 100330‐A war jedoch unwirksam gegenüber Bicucullin (sc Bic) und Strychnin (sc Strych) induz‐ierten Anfällen bei Dosierungen leicht oberhalb seiner TD50. SK&F 89976‐A verhielt sich ähnlich aber mit einem partiellen Schutz gegen NMDA‐induzierten Klonus. SK&F (R)‐89976‐A, welches wirksamer als das (S)‐Enantiomer als GABA “uptake” Inhibitor in vitro ist, war ebenfalls wirksamer beim PTZ‐Test. SK&F 89976‐A und SK&F 100330‐A hemmten nach oraler Gabe PTZ‐induzierte Anfälle bei der Maus und bei der Ratte, wobei sie bei der Maus jedoch wirksamer waren. Beide Substanzen wurden nach oraler Gabe hinreichend resorbiert. Keine Substanz hemmte nach oraler Gabe MES bei der Maus oder Ratte. Die Daten belegen, daß SK&F 89976‐A und SK&F 100330‐A für die Behandlung von partiellen Anfällen niitzlich sein konnen.