Phenytoin‐Induced Elevation of Serum Estradiol and Reproductive Dysfunction in Men with Epilepsy

Summary: Reproductive and sexual dysfunction in men with epilepsy has been attributed to androgen deficiency. Low serum free testosterone (FT) levels occur in both hypogonadotropic and hypergonadotropic hypogonadism. Antiepileptic drugs (AEDs) have been implicated. Proposed mechanisms include induction of increased sex hormone binding globulin (SHBG) resulting in decreased FT, as well as dysfunction or premature aging of the hypothalamopituitary‐gonadal axis. In an investigation comparing serum reproductive steroid levels among 20 men receiving phenytoin (PHT) monotherapy for complex partial seizures, 21 untreated men with complex partial seizures, and 20 age‐matched normal controls, total estradiol levels were significantly higher in the PHT group (56.3 ± 29.4 pg/ml, mean ± SD) than in the untreated (32.4 ± 27.4 pg/ml, p < 0.01) and normal control (34.3 ± 12.7 pg/ml, p < 0.05) groups. The physiologically active non‐SHBG‐bound serum estradiol levels were also significantly higher in the medicated group (45.1 ± 21.7 pg/ml) than in the untreated (29.9 ± 17.2 pg/ml, p < 0.01) and normal control (31.1 ± 11.4 pg/ml, p = 0.05) groups. These findings suggest that PHT may lower FT by induction of aromatase, enhancing FT conversion to estradiol, as well as SHBG synthetase. Estradiol exerts a potent inhibitory influence on luteinizing hormone secretion and has been suggested to play a major role in negative feedback in men as well as women. Suppression of LH secretion results in hypogonadotropic hypogonadism. Chronically low FT leads to testicular failure and hypergonadotropic hypogonadism. Finally, estradiol has been shown to produce premature aging of the hypothalamic arcuate nucleus, which secretes go‐nadotropin‐releasing hormone. RÉSUMÉ La dysfonction reproductive et sexuelle des hommes épileptiques est attribuée à un déficit androgénique. Un abaissement des taux sériques de testostérone libre (TL) survient dans le cadre ďun hypogonadisme hypogonadotrope ou hypergonadotrope. Les médications antiépileptiques ont été impliquées dans ce phénomène. Les mécanismes proposés incluent une induction ďune augmentation de la sex‐binding‐globulin (SBG) aboutissant à une diminution de la TL, ainsi qu'une dysfonction ou un vieillissement prématuré de ľaxe hypothalamo‐hypophysogonadique. Dans une eatude comparant les taux de steroides sexuels chez 20 hommes traités par phénytoïne en monothéiapie pour des crises partielles complexes, 21 sujets non traités présentant des crises partielles complexes, et 20 sujets‐contrôles appariés pour ľâge, les auteurs ont constaté que les taux ďestra‐diol total ont été significativement augmentés dans le groupe PHT (56.3 ± 29.4 pg/ml, m ± SD) par rapport au groupe non traite (32.4 ± 25.4 pg/ml, p < 0.01) et au groupe controle (34.3 ± 12.7 pg/ml, p < 0.05). ľEstradiol physiologiquement actif, non liéà la SBG, était à des taux également significativement élevés dans le groupe traité (45.1 ± 21.7 pg/ml) par rapport au groupe non traité (29.9 ± 17.2 pg/ml, p < 0.01) et dans le groupe contrôle (31.1 ± 11.4 pg/ml, p = 0.05). Ces constatations suggèrent que la PHT diminue la TL par ľinduction de ľaromatase, avec augmentation de la conversion de TL en estradiol, mais aussi par une augmentation de synthèse de la SBG. ľestradiol a une influence inhibitrice puissante sur la secrétion de LH, et on a suggéré que ľestradiol joue un rôle important dans le feedback négatif chez ľhomme comme chez la femme. Une suppression de la secrétion de LH entraîne un hypogonadisme hypogonadotrophique. Un abaissement chronique de la TL peut conduire à un déficit testiculaire avec hypogonadisme hypergonadotrophique. Enfin ľestradiol a pu être rendu responsable ďun viellissement prématuré du noyau arqué de ľhypothalamus, qui est àľorigine de la secrétion de LHRH. RESUMEN Las disfunciones reproductivas y sexuales en hombres con epilepsía han sido atribuidas a un déficit de andrógenos. En el seno de un hipogonadismo hipogonadotrópico o hipergonado‐trópico se encuentran niveles séricos bajos de testosterona libre (FT). Se piensa que las medicaciones antiepilépticas contribuyen a esta alteratión y los mecanismos propuestos incluyen la induction de un incremento de la globulina a la que se acopla la hor‐mano sexual (SHBG). Este incremento conduce a una reductión de la FT así como a una disfunción o envejecimiento prematuro del eje hipotalamopituitario‐gonadal. En una investigateón en la que se han comparado los niveles séricos del esteroide reproductive en 20 hombres que recibían fenitoína (PHT), como monoterapia para crisis parciales complejas, con las de 21 varones no tratados con epilepsía parcial compleja y con los de 20 controles normales con edades comparables. Se ha encon‐trado que los niveles de estradiol total eran significativamente más elevados en el grupo que recibía PHT (56.3 ± 29.4 pg/ml; promedio ± SD) que en los no tratados (32.4 ± 27.4 pg/ml; p < 0.01) y los controles normales (34.3 ± 12.7 pg/ml; p < 0.05). Los niveles séricos del estradiol fisiológicamente activo pero no acoplado a la SHBG, fueron también significativamente más elevados en el grupo que recibía la medicatión (45.1 ± 21.7 pg/ml) que en los sujetos no tratados (29.9 ± 17.2 pg/ml; p < 0.01) y en los sujetos normales (31.1 ± 11.4 pg/ml; p = 0.05). Estos hal‐lazgos sugieren que la PHT puede reducir la FT mediante la inductión de aromatasa, que incrementa la conversión de FT a estradiol, así como de la SHBG‐sintetasa. El estradiol ejerce una influencia inhibitoria potente sobre la secretión de hormona luteinizante y se ha sugerido que juega un papel importante en la retroalimentación negativa tanto en hombres como en mujeres. La supresión de la secrecyón de LH conduce a un hipogonadismo hipogonadotrópico. Los niveles cónicamente bajos de FT conducen a un fallo testicular y a un hipogonadismo hipergonadrotrópico. Finalmente, se ha demostrado que el estradiol produce an envejecimiento prematuro del núcleo arcuato hipotalámico que segrega hormona liberadora de gonadotropina. ZUSAMMENFASSUNG Bei Männern mit Epilepsie werden reproduktive und sexuelle Dysfunktionen einem Androgen‐Mangel zugeordnet. Es kommt sowohl bei hypogonadotropem als auch bei hypergonadotropem Hypogonadismus zu niedrigem freiem Serum Testosteron (FT). Die antiepileptische Medikation ist dabei involviert. Mögliche Mechanismen schließen die Induktion eines erhöhten Sexualhor‐mon‐ bindenden Globulins (SHBG) mit ein, die zu einem er‐niedrigten FT führen, aber auch eine Dysfunktion oder ein vorzeitiges Altern der hypothalamopituitär‐gonadalen Achse. Bei 20 Männern mit komplex‐partiellen Anfällen unter Phenytoin‐Monotherapie sowie bei 21 unbehandelten Männern mit komplex‐partiellen Anfällen und 20 nach Alter passend ausgewählten normalen Kontrollen wurden im Serum die Spiegel der re‐produktiven Steroide untersucht. Der totale Östradiolspiegel war bei der PHT‐Gruppe erhöht (56.3 ± 29.4 pg/ml; Mittelwert ± Standardabweichung) im Vergleich zu der unbehandelten (32.4 ± 27.4 pg/ml; p < 0.01) und normalen Kontrollgruppe (34.3 ± 12.7 pg/ml; p < 0.05). Die physiologisch aktiven, nicht SHBG gebundenen Serum‐Östradiol‐Spiegel waren ebenfalls bei der be‐handelten Gruppe (45.1 ± 21.7 pg/ml) im Vergleich zu der unbehandelten (29.9 ± 17.2 pg/ml; p < 0.01) und normalen Kontrollgruppe (31.1 ± 11.4 pg/ml; p = 0.05) signifikant erhöht. Die Ergebnisse legen nahe, daß PHT das FT durch eine Induktion von Aromatase erniedrigt, welches die FT‐Umwandlung zu Östradiol verstärkt, sowie durch Induktion einer SHBG‐Synthetase. Östradiol hat eine starke inhibitorische Wirkung auf die Sekretion von LH und spielt vermutlich sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine wichtige Rolle im negativen Feedback. Die Unterdrückung der LH‐Sekretion resultiert in einem hypo‐gonadotropen Hypogonadismus. Ein chronisch niedriges FT führt zu einem testikulären Ausfall und einem hypergonado‐tropen Hypogonadismus. Schließlich wurde gezigt, daßÖstradiol zu einem vorzeitigem Altern des hypothalamischen Nucleus ar‐cuatus führt, welcher Gonadotropin Releasing Hormone produziert.)