Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Valproate Analogues in Rats. I. Spiro[4.6]Undecane‐2‐Carboxylic Acid

Summary: The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the spiro carboxylic acid, spiro[4.6]un‐decane‐2‐carboxylic acid (SUCA, ADD 93024), were investigated in rats and compared with those of the standard anticonvulsant carboxylic acid, valproate (VPA). The clearance of SUCA was dose‐dependent, although the observed nonlinearity did not appear to be due to classical saturable elimination. The change in clearance across doses was consistent with end‐product inhibition or cosubstrate depletion. The volume of distribution of the spiro compound also evidenced nonlinearity, possibly due to concentration‐dependent binding to serum proteins. In contrast, the dose‐dependent clearance displayed by VPA was composed of both saturable and non‐saturable components. Furthermore, the disposition of VPA was characterized by a significant enterohepatic recirculation, whereas no such recirculatory process was apparent for SUCA. Both compounds afforded significant protection from pentylenetetrazol (PTZ)‐induced seizures, and the time course of anticonvulsant effect did not correspond to that of drug concentrations in serum for either anticonvulsant. The apparent dissociation between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of VPA may be a function of the mechanism of antiepileptic action and not due to the presence of active metabolites of the drug RÉSUMÉ Les auteurs ont étudié chez le rat les caractéristiques pharma‐cocinétiques et pharmacodynamiques de l'acide spiro(4–6) un‐décane‐2‐carboxilique (SUCA, ADD 93024) et ont comparé ces paramètres à ceux de l'acide valproique (VPA). La clairance du SUCA a été; dose‐dépendante, bien que l'absence de linéarité observée ne semble pas être due à une Élimination saturable classique. Les modifications de clairance entre les différentes doses semblaient correspondre à une inhibition du produit terminal ou a une déplétion du co‐substrate. Le volume de distribution du SUCA semble également avoir été non linéaire, peutêtre en raison d'une liaison concentration‐dépendante aux pro‐twines seriques. En revanche, la clairance dose‐dépendante mise en évidence pour le VPA pouvait être attribuée à la fois à des composantes saturables et non saturables. De plus, la disposition du VPA était caractérisée par une re‐circulation entérohépatique significative, alors qu'il n'y avait pas de tel processus de re‐circulation pour le SUCA. L'un et l'autre de ces composés ont fourni une protection significative vis à vis des crises induites par pentylènetétrazol et, pour ces deux médicaments, l'évolution temporelle de l'efficacitÉ anticonvulsivante n'a pas correspondu aux taux sanguins sériques. Cette dissociation apparente entre pharmacocinétique et pharmacodynamique du VPA peut étre une fonction du mécanisme de l'action antiépileptique, et ne pas être due à la présence de métabolite actif du médicament. RESUMEN Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del ácido spiro carboxflico, del ácido spiro [4.6] undecano‐2‐car‐boxflico (SUCA, ADD 93024), han sido investigadas en la rata y los resultados comparados con el acido carboxflico anticonvulsivante standard, el acido valproico (VPA). El aclaramiento del SUCA era dosis˜dependiente a pesar de que la no‐linearidad ob‐servada no parece haber sido debida a la eliminación saturable clasica. El cambio en el aclaramiento a travEs de las dosis fue consistente con una inhibicidn del fin del producto o con una depleci6n del co‐sustrato. El volumen de la distribución del compuesto spiro también evidenceó nolinearidad, posiblemente de‐bido a un acoplamiento concentración‐dependiente a las pro‐temas sericas. En contraste, el aclaramiento dosis‐dependiente que mostró el VPA estaba compuesto de ambos componentes, el saturable y el nosaturable. Además la disposition del VPA se caracterizó por una recirculación entero‐hepática significativa mientras que este proceso reciclatorio no era aparente en el caso del SUCA. Ambos compuestos ofrecen una proteccicm significativa con respecto a los ataques inducidos por el penlilentetra‐zol y la evolución en el tiempo del efecto anticonvulsivante no corresponde a la derivada de la concentracidn de las medica‐ciones en el suero de ninguno de los dos anticonvulsivantes. La aparente disociación entre la farmacodinámica y la farmacodinam‐ica del VPA puede ser función de los mecanismos de acción anti‐epiléptica y no debida a la presencia de metabolitos activos de la citada droga. ZUSAMMENFASSUNG Pharmakokinetik und–dynamik von Spiro‐Carboxylsäure, Spiro (4.6) Undecane‐2‐CarboxyUc Acid (SUCA, ADD 93024), wurden bei der Ratte untersucht und mit der Carboxylsäure Val‐proat (VPA) verglichen. Die Clearance von SUCA war dosisab‐hängig, wenngleich die beobachtete Nichtlinearität nicht auf‐grund einer klassischen Sattigungseliminationskinelik verursacht schien. Die Änderung der Clearance stand in Übereinstimmung mit einer Endproduktinhibition oder einer Co‐Substrat‐verminderung. Das Verteilungsvolumen von SPIRO zeigte eben‐falls cine Nichtlinearität, moglicherweise aufgrund einer konzen‐trations‐abhängigen Bindung an Serum‐Protein. Demgegenuber bestand die dosisabhangige Clearance von Valproat aus einer gesättigten und nichtgesättigten Komponente. Zusätzlich war die Verfügbarkeit von Valproat durch einen signifikanten, enterohe‐patischen Kreislauf gekennzeichnct, der fur SUCA nicht ersich‐tlich ist. Beide Substanzen boten einen signifikanten Schutz vor Pentylentetrazol‐induzierten Anfällen, der zeitliche Verlauf der antikonvulsiven Wirkung stimmte far beide Substanzen nichl mit der Serum‐Konzentration ilberein. Die offenskhtlicne Ditsozia‐tion zwischen Pharmakokinetik und–dynamik von Valproat ist möglicherweise ein Ausdruck der antikonvulsiven Wirkung und nicht durch die Anwesenheit von aktiven Metaboliten bedingt.