The Ontogeny of GABAergic Enhancement of the γ‐Hydroxybutyrate Model of Generalized Absence Seizures

Summary: :The ontogeny of GABAergic enhancement of generalized absence seizures was examined in the γ‐hydroxybutyrate (GHB) model of generalized absence seizures. The GHB seizure was quantitated in developing and adult rats in the presence of varying doses of the GABA a agonist muscimol or intracerebroventricularly (i.c.v.) administered GABA. Both GABA and muscimol potentiated GHB‐induced seizures in an age‐dependent fashion. The adult dose of 1 mg/kg muscimol was extremely potent in rats < 28 days of age and resulted in the death of all younger animals tested secondary to profound hypothermia. A dose of 0.1 mg/kg muscimol was associated with a significant prolongation of GHB seizure in rats < 35 days of age, but had no effect on older animals. The response to GHB was also age dependent, with the greatest sensitivity occurring during the fourth and fifth week of life. The developmental sensitivity of the rat to GHB seizure correlated with enhancement of the seizure by muscimol and GABA, and both phenomena parallel the maturation of thalamocortical recruiting mechanisms thought to play a role in the pathogenesis of the bilaterally synchronous spike wave discharges that characterize generalized absence seizures RÉSUMÉ L'ontogénie de l'activation GABAergique des crises générali‐sées à type d'absences a été examinée au moyen du modèle gamma‐hydroxybutyrate (GHB) des absences. La crise GHB a été quantified chez le rat immature et adulte en présence de doses variables d'un agoniste GABA, le muscimol, ou de GABA administeré par voie intra‐cérébro‐ventriculaire (i.c.v.). Le GABA et le muscimol ont entraîné une potentialisation des crises induites par GHB, de manière àge‐dépendante. La dose adulte de 1 mg/kg de muscimol a été extrêmement effective chez le rat âgé de moins de 28 jours, et a entraîné la mort de tous les ani‐maux testés, de décès a été secondaire à une hypothermic pro‐fonde. A la dose de 0.1 mg/kg, le muscimol a entraîné une prolongation significative des crises GHB chez les rats âgés de moins de 35 jours, mais n'a pas eu d'effets chez l'animal plus àgé Le réponse au GHB a étéégalement âge‐dépendante, la plus grande sensibilityéétant constatée pendant les 4ème et 5ème se‐maines de la vie. La sensibilityé lièe à l'âge aux crises induites par GHB chez le rat a été corrélée à l'augmentation des crises par muscimol et par GABA, ces deux phénomènes évoluant paral‐lèlement à la maturation des mécanismes de recrutements thalamocorticaux dont on pense qu'ils ont un rôle dans le pathog‐énie des décharges de pointes‐ondes bilatérales syndrones qui caractérisent les crises généralisées à type d'absences. RESUMEN En el modelo gamma‐hidrosibutyrato (GHB) de ataques gen‐eralizados de ausencia se ha examinado la ontogenia del incre‐mento GABAergico de estos ataques. Los ataques GHB fueron cuantificados en ratas en desarrollo y adultas y en presencia de varias dosis del muscinol, un GABAa antagonista, o de GABA administrado intracerebroventricularmente (i.e.v.). Ambos, el GABA y el muscimol potenciaron los ataques inducidos por el GHB de una manera edad‐dependiente. La dosis, en adultos, de 1 mg/kg de muscimol fue muy potente en las ratas de menos de 28 días de edad y resultó en muerte de todos los animales más jóvenes debido a una profunda hipotermia. Una dosis de 0.1 mg/kg de muscimol se asoció a una prolongación significativa de los ataques producidos por el GHB en ratas de menos de 35 días de edad, pero no produjo efecto alguno en animales mas viejos. La respuesta al GHB fue también edad‐dependiente con la sen‐sibilidad más elevada detectada alrededor de la cuarta y quinta semana de vida. El desarrollo de esta sensibilidad, en la rata, a los ataques producidos por GHB correlaciond con el incremento de los ataques producidos por el muscimol y el GABA y ambos fenómenos siguen un curso paralelo para la modulación de los mecanismos reclutantes tálamo‐corticales que parecen jugar un papel en la patogenia de las descargas bilaterales y síneronas punta‐onda que caracterizan a los ataques generalizados de ausencia. ZUSAMMENFASSUNG Die Ontogenese der Gabaergen‐Verstärkung generalisierter Absencen wurde am Gamma‐Hydroxy‐Buttersäure (GHB)‐Modell für generalisierte Absenceanfälle untersucht. Der GHB‐Anfall wurde bei heranwachsenden und ausgewachsenen Ratten quantifiziert durch unterschiedliche Dosen des GABA a ‐Agonisten Muscimol bzw. durch intracerebro‐ventrikuläre Ve‐rabreichung von GABA (i.c.v.). Sowohl GABA als auch Muscimol potenzierten GHB‐induzierte Anfälle in einer altersabhängi‐gen Weise. Die Erwachsenendosis von 1 mg/kg Muscimol war bei jungen Ratten (< 28 Tage) extrem potent und führte zum Tod aller Jungtiere, die nach tiefer Hypothermie getestet wurden. Eine Dosis von 0.1 mg Muscimol bewirkte bei Ratten (< 35 Tage) eine signifikante Verlängerung der GHB‐Anfälle, hatte jedoch bei älteren Tieren keinen Effekt. Die Empfindlichkeit für GHB war ebenfalls altersabhängig: die sensibelste Phase lag zwischen der 4. und 5. Lebenswoche. Die entwicklungsbedingte Sensibil‐ität der Ratte gegenüber GHB‐Anfällen korrelierte mit der Verstärkung der Anfälle durch Muscimol und GABA. Beide Phä‐nomene entsprechen der Reifung der thalamokortikalen Ausbre‐itungsmechanismen und können eine Rolle in der Patho‐genese von bilateralen, synchronen spike‐wave‐Entladungen, wie sie für generalisierte Absencen typisch sind, spielen.