Comparison of Midazolam and Diazepam by the Intramuscular Route for the Control of Seizures in a Mouse Model of Status Epilepticus

Summary: A model system is described in which sustained clonic seizures are produced by a combination of phenytoin (PHT) and pentylenetetrazol (PTZ) in the mouse, the former agent preventing the terminal tonic spasms produced by the latter. In this system, midazolam (MDL), a water‐soluble benzodiazepine, was compared with diazepam (DZP), a sparingly soluble agent which is widely used to treat status epilepticus (SE) in humans. Both agents were administered intramuscularly (i.m.) in approximately equieffective doses in animals exhibiting clonic seizure activity. MDL proved to be about twice as potent as DZP. Whereas control animals convulsed for a period of ˜90 min, those treated with DZP 0.2 and 0.4 mg/kg convulsed for 7.8 and 3.9 min, respectively; mice receiving MDL 0.1 and 0.2 mg/kg convulsed for 1.9 and 1.4 min, respectively. MDL arrested seizures substantially more rapidly than diazepam (p < 0.0S). These data suggest that MDL has sufficiently rapid anticonvulsant action to merit evaluation for control of SE in humans when a rapidly absorbed antiepileptic drug (AED) is needed and intravenous (i.v.) administration is not feasible. RÉSUMÉ Les auteurs décrivent un modèle dans lequel des crises cloniques prolongée sont produites chez la souris par une association de phénytoine et de pentylènetétrazol, le premier agent empêchant les spasmes toniques léthauxproduits par le second. Dans ce modéle, le midazolam, benzodiazépine hydro‐soluble, a été comparé au diazépam, agent peu soluble, qui est largement utilisé dans le traitement de l'état de mal épileptique humain. Les deux agents ont été admim'strés par voie intramusculaire a des doses équivalentes sur le plan de l'efficacité, chez des animaux présentant une activité critique clonique. Le midazolam s'est montréà peu près deux fois plus efficace que le diazépam. Alors que les animaux‐contrôles ont présenté des convulsions pendant environ 90 minutes, ceux traités par le diazepam a 0.2 et 0.4 mg/kg ont convulsé pendant 7.8 et 3.9 minutes respectivement; les souris traitées par midazolam 0.1 et 0.2 mg/kg ont convulsé pendant 1.9 et 1.4 minutes respectivement. Le midazolam a entríne un arrêt des crises significativement plus rapide que le diazépam (p < 0.05). Ces données suggèrent que le midazolam présente une activité anticonvulsivante suffisamment rapide pour mériter d'être évalué en situation d'état de mal épileptique chez l'homme, lorsqu'une administration intraveineuse n'est pas réalisable et qu'un traitement antiépileptique d'absorption rapide est nécessaire. RESUMEN Se describe un sistema modelo en el que se producen ataques clónicos mantenidos mediante una combinatión de fenotoína y pentilentetrazol (PTZ) en el ratón. la fenitína evita los espasmos tónicos terminales producidos por el PTZ. En este sistema se ha comparado el mirazolan, una benzoidazepina soluble, con el di‐azepan, un agente que se usa ámpliamente en el tratamiento del status epiléptico en el hombre. Ambos agentes se administraron intramuscularmente en dosis de aproximada efectividad a animates que mostraban ataques clónicos. El mirazolan se mostró doblemente mas potente que el diazepan. Mientras que los animales control convulsivaron durante, aproximadamente 90 min., los tratados con diazepan (0.2 y 0.4 mg/kg) convulsivaron durante 7.8 y 3.9 min respectivamente. Los ratones que recibían mirazolan (0.1 y 0.2 mg/kg) convulsivaron durante 1.9 y 1.4 min., respectivamente. El mirazolan interrumpió los ataques más rapidamente que el diazepan (p < 0.05). Esta información sugiere que el mirazolan tiene una acción anticonvulsiva suficientemente rápida como para merecer una evaluación como control del status epiléptico en el hombre cuando se necesita una medicación anti‐epiléptica de rápida absorción y la via intravenosa no es posible. ZUSAMMENFASSUNG Es wird ein Tiermodell beschrieben mit andauemden kloni‐schen Anfälien, die bei der Maus durch eine Kombination von Phenytoin und Pentylentetrazol ausgelöst werden. Dabei wird durch Phenytoin der terminale tonische Krampf (ausgelöst durch Pentylentetrazol) unterbunden. An diesem Modell wurde das wasserlösliche Benzodiazepin Midazolam mit dem wenig was‐serlöslichen Diazepam verglichen; letzteres wird meist zur Behandlung des Status epilepticus beim Menschen eingesetzt. Beide Substanzen wurden intramuskulär in einer äquieffektiv‐Dosis den Mäusen mit klonischen Anfällen verabreicht. Midazolam envies sich als etwa doppelt so wirksam wie Diazepam. Gegenüber Kontrolltieren mit Krämpfen über 90 Minuten, krampften mit Diazepam behandelte Tiere (0.2 und 0.4 mg/kg) 7.8 bzw. 3.5 Minuten; Mäuse mit Midazolamgabe (0.1 und 0.2 mg/kg) krampften 1.9 bzw. 1.4 Minuten. Midazolam unterbrach Anfälle eindeutig schneller als Diazepam (p 0.05). Somit empfiehlt sich Midazolam, das über eine ausreichende, rasche an‐tikonvulsive Wirkung verfügt für die Behandlung des menschli‐chen Status epilepticus, wenn ein rasch resorbierbares Antiepi‐leptikum benötigt wird und eine intravenöse Gabe nicht möglich ist.