Effect of Acute and Chronic Terfenadine on Free and Total Serum Phenytoin Concentrations in Epileptic Patients

Summary: Terfenadine is a unique H,‐receptor antagonist devoid of adverse central nervous system (CNS) effects. Terfenadine is highly protein bound and has been shown to stimulate hepatic microsomal enzymes, making an interaction with phenytoin (PHT) possible. After assuring constant PHT levels for 7 days, 12 epileptic patients were studied with PHT alone, after a single daily dose of terfenadine (60 mg twice daily), and again after 2 weeks of chronic terfenadine therapy. Samples for PHT were drawn over 24 h, and urine was collected for determination of the PHT metabolite 5‐(p‐hydroxyphenyl)‐5‐phenylhydantoin (HPPH). The pharmacokinetic parameters calculated for total and free PHT and HPPH were area under the time concentration curve (AUC), the maximum serum concentration (C max ), the minimum serum concentration (C^), and the percentage of fluctuation between maximum and minimum concentrations. A factor analysis was used to clarify interrelationships. Five dependent variables were found to represent the data. These were assessed by multi‐variate analysis of variance (MANOVA); p < 0.05 was considered significant. No significant differences were observed for any of the parameters for the acute or chronic effects of terfenadine. We conclude that terfenadine does not interfere with PHT. RESUME La terfénadine est un agoniste des réepteurs H1 original, qui ne présente pas d'effets secondares nerveux centraux. La terfénadine est fortement liée aux protéines et présente une activité stimulante pour les microsomes hépatiques, ce qui rend possible une interaction avec la phénytoine. Aprés obtention d'un taux sanguin constant de phénytoine (PHT) pendant sept jours, 12 patients épileptiques ont étéétudiés sous monothérapie par PHT, lors de la première administration de terfénadine (60 mg deux fois par jour), puis après deux semaines de traitement chronique par terfénadine. La PHT a été dosée sur 24 heures, et les urines ont été recueiUies pour dosage du métabolite de la PHT, la 5 Lp‐hydroxyphenyl‐5‐phénylhydantoïne (HPPH). Les paramètres pharmacocinétiques calcués pour la PHT totale et Ubre et pour l'HPPH ont été les suivants: surface sous la courbe de concentration en fonction du temps, concentration sérique maximale, concentration sérique minhnale, pourcentage de fluctuation entre concentration maximale et minimale. Les relations entre ces variations ont étéétudiées par analyse de facteurs. Cinq variables dépendantes ont pu être jugées significatives. Elles ont étéétudiées par analyse multiple de variance (MANOVA). Le taux de significativé a étéétabli á p < 0.05. II n'y a pas eu de différence significative pour aucun des paramètres étudiés lors de l'administration aiguë ou chronique de terfénadine. Les auteurs concluent que la terfénadine n'interfère pas avec le métabolisme de la PHT. ZUSAMMENFASSUNG Terfenadin ist ein H 1‐Rezeptor‐Antagonist ohne Neben‐wirkungen am ZNS. T. hat eine hohe Proteinbindung und stim‐uliert die hepatischen mikrosomalen Enzyme, so daß eine Inter‐aktion mit Phenytoin möglich ist. Nach einer Vorphase von 1 Woche mit konstanten PHT‐Spiegeln wurden 12 Anfallskranke untersucht: mit PHT alleine, nach Gabe von 2 ± 60 mg Terfenadin und nach 14 Tagen kontinuierlicher T.‐Gabe. PHT‐Spiegel wurden über 24 Stunden abgenommen und Urin zur Bestimmung des PHT‐Metaboliten HPPH. Die berechneten pharmakokinetis‐chen Parameter für gesamtes und freies‐PHT sowie HPPH waren die Fläche unter der Zeit‐Konzentration‐Kurve (AUC), die maximale Serumkonzentration (C max.), die minimale Serumkonzentration (C min.) und die prozentuale Fluktuation zwischen Maximum‐ und Minimum‐Konzentration. Eine Fak‐torenanalyse wurde durchgeführt. Es wurden 5 abhängige Variable zur Datenrepräsentation gefunden. Diese wurden mit einer multiplen Varianzanalyse bearbeitet. Die Signifikanz wurde bei p < 0.05 festgelegt. Es ergaben sich keine signifikanten Unter‐schiede weder bei akuter noch chronischer T‐Gabe. Daraus schließen wir auf eine fehlende Interaktion von T mit PHT.