Chronic Carbamazepine Treatment in the Rat: Efficacy, Toxicity, and Effect on Plasma and Tissue Folate Concentrations

Summary: Folate depletion has often been a problem in chronic antiepileptic drug (AED) therapy. Carbamazepine (CBZ), a commonly used AED, has been implicated in some clinical studies. A rat model was developed to examine the effects of chronic CBZ treatment on folate concentrations in the rat. In the course of developing this model, a common vehicle, propylene glycol, by itself in high doses, was found to exhibit protective properties against induced seizures and inhibited weight gain. Seizures induced by hexafluorodiethyl ether (HFDE) were also found to be a more sensitive measure of protection by CBZ than seizures induced by maximal electroshock (MES). Oral administration of CBZ as an aqueous suspension every 8 h at a dose of 250 mg/kg was continuously protective against HFDE‐induced seizures and was minimally toxic as measured by weight gain over 8 weeks of treatment. The CBZ levels measured in plasma and brain of these animals, however, were below those normally considered protective. This treatment with CBZ had no apparent adverse effect on folate concentrations in the rat, and, indeed, the folate concentration increased in liver after 6 weeks of treatment and in plasma at 8 weeks of treatment. RÉSUMÉ La carence secondaire en folates représente un problème fréquent dans le traitement chronique des épilepsies. La carbamazépine (CBZ) en a été rendue responsable par certaines études cliniques. Les auteurs ont mis au point un modèle util‐isant le rat pour étudier les effets un traitement chronique par la CBZ sur les taux de folates. Lors de la mise au point de ce modèle, ils ont constaté qu'un excipient, le propylène glycol, avait par lui‐meme, à fortes concentrations, un effet protecteur vis‐à‐vis de crises induites et inhibait la prise de poids. Ils ont également constaté que les crises induites par éther hexafluo‐rodiélhyl (HFDE) représentaient un marqueur plus sensible de la protection apportée par la CBZ que les crises induites par élec‐trochoc maximal. administration orale de CBZ en suspension aqueuse toutes les 8 heures à la dose de 250 mg/kg a été contin‐uellement protectrice contre les crises induites par HFDE et n'a été toxique que de fac, on minime après la mesure du gain pon‐déral après 8 semaines de traitement. Les taux de CBZ dosés au niveau du plasma et du cerveau chez ces animaux se sont cepen‐dant révélés inférieurs à ceux considérés habituellement comme protecteurs. Ce traitement par la CBZ n'a apparemment pas eu effet secondaire sur les taux de folates chez le rat; en fait, les taux de folates augmenterent au niveau du foie après 6 semaines de traitement, et dans le plasma après 8 semaines. RESUMEN Con frecuencia la depleción de folato ha presentado problemás en la terapia antiepléptica crónica. La carbamazepina (CBZ) co‐munmente utilizada como droga antiepiléptica ha sido estudiada en algunos estudios ch'nicos. Se ha desarrollado un modelo animal en ratas, para examinar los efectos del tratamiento crónico con CBZ sobre las concentraciones de folato en el citado animal. Durante el desarrollo de este modelo se encontró que un ve‐hi'culo común de la droga, el glicol propileno, que administrado en altas dosis mostraba propiedades protectoras contra los ataques inducidos e inhibía el incremento de peso corporal. Tam‐bién se encontró que en los ataques inducidos mediante el eter hexafluorodietil (HFDE) erán una medida mucho más sensitiva de protección de la CBZ que los ataques inducidos por elec‐troshock máximo. La administración oral de CBZ en suspensión acuosa cada 8 horas en dosis de 250 mg/kg. Actuó como elemento protector contínuo contra los ataques inducidos por el HFDE y fue mínimamente tóxica en relación con la ganancia de peso durante 8 semanas de tratamiento.