β‐Oxidation of Valproic Acid.

Summary: The effect of fasting and glucose‐infusion on valproate (VPA) disposition was investigated to determine the involvement of endogenous fatty acid (FA) 0‐oxidation in the metabolism of VPA. Fifteen healthy volunteers received multiple oral doses of VPA to achieve steady state under both conditions. Depressed plasma FA concentrations in the glucose‐infused state (median 51%, p < 0.0001) were associated with lower unbound plasma VPA fractions (median 17%, p < 0.0001). Unbound plasma VPA concentrations were notably lower in the glucose‐infused state due to significantly higher (median 41%, p < 0.0001) metabolic clearance. β‐oxidative metabolite formation clearance, representing the largest urinary dose fraction recovered, was significantly higher (median 60%, p < 0.004) in the glucose‐infused state. This finding is consistent with competition between endogenous FA and VPA for the enyzmes of β,‐oxidation modulated by conditions which affect FA mobilization to the site of catabolism. RÉSUMÉ effet du jeune et une perfusion de glucose sur la disponibilité de acide valproique (VPA) a étéévalué afin de déterminer implication de la béta‐oxydation des acides gras (AG) endogènes dans le métabolisme du VPA. 15 volontaires sains ont reçu des doses multiples de VPA per os afin obtenir un état stable pour les deux conditions expérimentales. Une diminution des concentrations plasmatiques AG pendant la perfusion de glucose (médiane 51%, p < 0.001) a été associée avec une diminution des fractions plasmatiques de VPA libre (médiane 17%, p < 0.001). Les taux plasmatiques de VPA libre étaient nettement plus bas pendant la perfusion de glucose, en raison une clearance matabolique significativement augmentée (médiane 41%, p < 0.0001). La clearance de formation du métabolite béta‐oxydatif, qui représente la plus importante fraction urinaire, a été significativement plus importante pendant la perfusion de glucose (médiane 60%, p < 0.004). Cette constatation confirme existence une compétition entre les acides gras endogènes et le VPA pour les enzymes de la béta‐oxydation, avec modulation par des états qui influencent la mobilisation des AG vers le site du catabolisme. RESUMEN Para determinar la afectación de la beta‐oxidación del ácido graso endógeno (FA) en el metabolismo del ácido valpróico (VPA), se han investigado los efectos del ayuno y de la infusión de glucosa sobre la disponibilidad del VPA. A 15 voluntarios sanos se les administraron dosis múltiples orales de VPA para conseguir un estado estable bajo ambas condiciones. Las concentraciones plasmáticas de FA reducidas durante la infusión de glucosa (promedio 51%, p < 0.0001) se asociaron a fracciones plasmáticas mós bajas de VPA no ligado (promedio 17%, p < 0.0001). Las concentraciones plasmáticas de VPA no ligado fueron notablemente mós bajas durante la infusión de glucosa de‐bido a un aclaramiento metabólico significativamente mós elevado (promedio 41%. p < 0.0001). El aclaramiento de la formación del metabolito beta‐oxidativo, que representa la fracción más elevada de la dosis recobrada en la orina, estaba significativamente mós elevado (promedio 60%, p < 0.004) durante la infusión de glucosa. Este hallazgo es consistente con una competición entre el FA endógeno y el VPA por las enzimas de beta‐oxidación moduladas por condiciones que afectan la movilización del FA hacia el lugar de catabolismo. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung von Fasten und Glukoseinfusion auf die Valproatverfügbarkeit wurde untersucht, um den Einfluβ von endogener Fettsäure (FA)‐Beta‐Oxydation auf den Valproat‐Metabolismus zu bestimmen. Dazu erhielten 15 gesunde Freiwillige mehrfache orale Valproat‐Gaben, um einen steady‐state unter beiden Bedingungen zu erzielen. Erniedrigte Plasma FA‐Konzentrationen bei Glukoseinfusion (Median 51%, p < 0.0001) waren mit niedrigeren ungebundenen Plasma‐VPA Fraktionen assoziiert (Median 17%, p < 0.0001). Ungebundene VPA‐Plasmakonzentrationen waren deutlich niedriger bei Glukosein‐fusionen aufgrund einer signifikant höheren (Median 41%, p < 0.0001) metabolischen Clearance. Die Clearance von betaoxydativen Metaboliten, die den größten Urinanteil bestritten, war deutlich höher (Median 60% p < 0.004) bei Glukoseinfusion. Dieser Befund ist konsistent mit einer Kompetition zwischen endogenen FA und Valproat um die Enzyme der Betaoxydation, die durch Bedingungen modifiziert werden, die die FA‐Mobilisation auf die katabole Seite hin bewirken.