Identification of a Median Thalamic System Regulating Seizures and Arousal

Summary: This study better defines the way in which the thalamus controls expression of experimental generalized seizures. The effects of small intrathalamic injections of the direct GABA agonist muscimol on the thresholds of pentylenetetrazol (PTZ)‐induced seizures and on spontaneous behavior were determined in the rat and compared with the effects of injections of γ‐vinyl‐GABA (GVG), an irreversible inhibitor of GABA transaminase. Muscimol injections produced neuronal inhibition in a relatively small area of thalamus, whereas GVG injections produced inhibition in a much larger area. Muscimol injections in the midline thalamus in the vicinity of the paraventricular, paratenial, interanteromedial, intermediodorsal, and central medial nuclei facilitated PTZ myoclonic and clonic seizures and also produced sedation. These effects on seizure thresholds were attributable both to a lower PTZ threshold dose for initiation of electroencephalographic (EEG) seizure activity and to an increased probability of this EEG activity being expressed as behavioral seizures. Midline injections located more posteriorly in the thalamus also inhibited tonic seizures. Muscimol injections placed laterally, dorsally, or ventrally to this midline thalamic region had much less effect on behavior or seizures. In contrast, GVG injections in the anterior medial thalamus elevated the threshold for all PTZ seizure types and for associated EEG seizure activity but had little effect on spontaneous behavior. These findings demonstrate the existence of an important seizure regulatory system in the midline of the thalamus and a direct anatomic link between the mechanisms for regulating arousal and seizure production which may help explain the association between sleep and seizure facilitation in humans. The results of this study also show that inhibition of discrete thalamic regions modifies seizure expression, but that simultaneous inhibition of large portions of the thalamus is required for a general antiepileptic effect. RÉSUMÉ Cette étude a Dermis de mieux définir les mécanismes de contrôles par le thalamus de expression de crises généralisées expérimentales. Les effets de petites injections intrathalamiques de agoniste GABA direct, le muscimol, sur le seuil des crises induites par pentylènetétrazol (PTZ) et sur le comportement spontané ont été mesurés chez le rat, et ont été compareés avec les effets une injection de Gamma‐Vinyl‐Gaba (GVG), un inhibiteur irréversible de la gaba‐transaminase. Les injections de muscimol ont produit une inhibition neuronale dans une zone relativement petite du thalamus, alors que les injections de GVG ont produit une inhibition dans une zone beaucoup plus large. Les injections de muscimol au niveau du thalamus médian, à proximité des noyaux paraventriculaires, paraténiaux, interantéromédians, intermédiodorsaux et centro‐médians ont facilityé les crises myocloniques induites par PTZ et ont aussi entraîné une sédation. Ces effets sur le seuil épileptogène ont pu être attribués à la fois à une diminution de la dose‐seuil de PTZ pour induction une activité critique EEG, et à une augmentation de probabilityé de traduction de cette activité EEG en crises cliniques. Des injections médianes effectuées de façon plus postérieure dans le thalamus ont également inhibé les crises toniques. Les injections de muscimol placées de façon latérale, dorsale ou ventrale à cette région thalamique médiane ont eu des effets bien moindre sur le comportement et sur les crises. En revanche, les injections de GVG dans le thalamus antérieur médian ont élevé le seuil pour tous les types de crises induites par PTZ et pour activité EEG critique associée, mais n'ont eu que peu effet sur le comportement spontané Ces constatations démontrent exis‐tence un système regulateur des crises important au niveau de la région médiane du thalamus, avec un lien anatomique direct entre les mécanismes de régulation de éveil et ceux de la production des crises; ceci peut contribuer à expliquer association entre sommeil et facilitation des crises chez homme. Les résultats de cette étude montrent également que inhibition exercée au niveau de régions précises du thalamus modifie expression des crises, mais que &inhibition simultanée de parties plus étendues du thalamus est nécessaire pour obtention un effet anticonvulsivant général. RESUMEN Este estudio define mejor los mecanismos talámicos que controlan la expresión de ataques generalizados experimentales. Los efectos de pequeas inyecciones intratálamicas del muscimol (agonista directo del GABA) sobre los umbrales de los ataques inducidos por el pentilentetrazol (PTZ) y sobre el comportamiento espontáneo, fueron determinados en la rata y comparados con los efectos de inyecciones del gamma‐vinyl‐GABA (GVG), un inhibidor reversible de la GABA‐transaminasa. Las inyecciones de muscimol produjeron una inhibición neuronal en un área relativamente reducida del tálamo mientras que las inyecciones del GVG produjeron una inhibición en un área mucho más amplia. Las inyecciones de muscimol en el tálamo de línea media, próximas a los núcleos praventricular, paratenial, interanteromedial, intermediodorsal y centralmedial, facilitaron los ataques mioclónicos y clónicos del PTZ y también produjeron sedación. Estos efectos sobre los umbrales de los ataques se atribuyeron a una dosis más baja para el umbral de PTZ que provoca la iniciación de ataques de actividad epiléptica electro‐gráfica. También se atribuyeron a un aumento de la probabilidad de esta actividad en el EEG que se expresa como ataques de comportamiento. Las inyecciones mediates localizadas en áreas más posteriores del tálamo también inhibieron los ataques tónicos. Las inyecciones de muscimol en las regiones dorsal, lateral y ventral de la zona medial del tálamo produjeron efectos mucho menos aparentes sobre los ataques o sobre el comportamiento. Por el contrario, las inyecciones de GVG en la zona anteromedial del tálamo elevaron el umbral para todos los tipos de ataques del PTZ y para la actividad epiléptica asociada en el EEG, pero produjeron escasos efectos sobre el comportamiento espontáneo. Estos hallazgos demuestran la existencia de un importante sistema regulador de ataques en la zona medial del tálamo y una unión anatómica directs entre los mecanismos que regulan la vigilia y la producción de ataques que puede explicar la asociación entre el sueo y la facilitación de ataques en humanos. Los resultados de este estudio también muestran que la inhibición de discretas regiones talámicas modifica la expresión de los ataques pero que, para conseguir un efecto anticonvulsive general, se requiere, simultáneamente, una inhibición de amplias porciones del tálamo.