Pharmacological Effects of Enantiomers of 4‐Amino‐N‐(α‐methylbenzyl)Benzamide, a Chemically Novel Anticonvulsant

Summary: LY188544, S,R ‐4‐amino‐ N ‐(α‐methylbenzyl) benzamide, and its two stereoisomers are structurally novel anticonvulsants. The anticonvulsant profile of LY188544 after intraperitoneal administration to mice was determined in standard anticonvulsant tests: maximal electric shock (MES), strychnine tonic‐extensor, and threshold tests using pentylenetetrazol, picrotoxin, and bicuculline. In this series of tests, LY188544 had good activity in the MES test and some activity in the three threshold tests. Thus, its profile of activity was most similar to that of phenobarbital, and less similar to that of phenytoin and carbamazepine. After oral administration to mice and rats, LY188544 was effective in the MES test, but did not provide complete protection in the threshold pentylenetetrazol test. When the individual stereoisomers, LY 188545 (5 isomer) and LY 188546 ( R isomer), were evaluated after oral administration, LY 188545 was 2.2 times more potent than LY 188546 against MES‐induced seizures. However, when evaluated after intravenous administration, the potency difference was only 1.1. LY 188546 was the least toxic in terms of neurological impairment. All compounds had good protective indexes (ratio between doses for neurological impairment and doses for anticonvulsant efficacy in the MES test). LY188545 and LY188546 potentiated hexo‐barbital sleeping time after acute administration but not after chronic (4‐day) administration. Tolerance did not develop to the effects of LY 188546 on MES or neurological impairment after 4 days of administration. These results suggest that LY 188546 is a chemically novel anticonvulsant with a promising pharmacological profile. RÉSUMÉ Le S,R ‐4‐amino‐ N ‐(α‐méthylbenzyl)‐benzamide (LY188544) et ses deux isomères sont des anticonvulsivants originaux. Le profil anticonvulsivant de LY 188544 après administration intrapéritonéale à la souris a étéévalué au moyen des tests habituels: choc électrique maximal (MES), test d'extension tonique à la strychnine, et tests de seuil de sensibilité utilisant le pentylènetétrazole, la picrotoxine et le bicuculline. Dans cette série de tests, LY 188544 a démontré une bonne efficacité dans le MES et une certaine efficacité dans les 3 tests de seuil. Son profil d'efficacité peut done être considéré comme proche de celui du phénobarbital, et assez éloigné de celui de la phénytoïne et de la carbamazépine. Après administration orale à la souris et au rat, LY 188544 s'est montré efficace dans le test MES, mais n'a pas obtenu de protection complète dans le test de seuil au pentylènetétrazole. Les isomères LYI88545 (isomère S ) et LYI88546 (isomère R ) ont étéévalués individuellement par voie orale: le premier s'est revele 2.2 fois plus puissant que le second sur les crises induites par MES. Cependant, la comparaison d'efficacité portant sur la voie d'administration intra‐veineuse a réduit cette différence d'efficacitéà un facteur de I.I. Le LY 188546 s'est montré le moins toxique sur le plan neurologique. Les composés ont, dans leur ensemble, de bons index de protection (rapport entre la dose faisant apparaite des effets toxiques neurologiques et la dose anticonvulsivante efficace dans le modèle MES). le LY188545 et le LY188546 ont potentialisé la durée de sommeil sous hexobarbital après administration aiguë. mais pas après administration chronique (4 jours). Nous n'avons pas observé de tolérance aux effets de LY 188546 au MES. ni de toxicité neurologique après administration pendant 4 jours. Ces résultats suggèrent que LY 188546 est un anticonvulsivant original sur le plan chimique, qui présente un profil pharmacologique plein de pro‐messes. RESUMEN La LY 188544, S,R ‐4‐amino‐ N ‐(α‐metilbenzil)benzamida, y sus dos estereoisómeros se consideran como estructuras químicas anticonvulsivas nuevas. E1 perfil anticonvulsive de la LY 188544 después de la administración intraperitoneal a ratones, se determinó mediante tests anticonvulsives estandar: electrochoque máximo (MES), E1 test tónico‐extensor de estricnina y tests para determinar E1 umbral usando pentilentetrazol, picotroxina y bicuculina. En esta serie de tests, la LY 188544 mostró poseer buena actividad en E1 test de MES y alguna actividad en los tests que determinan los tres umbrales. Así, su perfil de actividad fue comparable al del Luminal y menos semejante al de la Fenitoína y la Carbamazepina. Después de la administración oral a ratones y ratas, la LY 188544 fue más eficaz en E1 test del MES pero no proporcionó una protección completa en E1 test de umbral al pentilentetrazol. Cuando los estereoisómeros individuals, la LY 188545 ( S isómero) y la LY 188546 ( R isómero), fueron evaluados después de la administración oral, la LYI88545 fue 2.2 veces más potente que la LY188546 contra los ataques inducidos por E1 MES. Sin embargo, cuando se valoró tras la administración intravenosa, la diferencia de su poder fue solo de 1.1. La LY 188546 fue la menos tóxica, en términos de trastornos neurológicos. Todos los compuestos mostraron índices buenos de protección (la relación entre las dosis que producían alteraciones neurológicas y la dosis que mostraba eficacia anticonvulsiva en E1 test del MES). La LY188545 y la LY 188546 potenciaron E1 tiempo de sueño del exobarbital, después de la administracion aguda, pero n después de la administración crónica (4 días). No se desarrolló ninguna tolerancia con respecto a los efectos de la LY 188546 sobre E1 test del MES o con relación a los trastornos neurológicos después de 4 días de administración. Estos resultados sugieren que la LY 188546 es un anticonvulsive quimicamente nuevo con un perfil farmacológico prometedor.