Decrease of Serum Folates in Healthy Male Volunteers Taking Phenytoin

Summary: The effect of phenytoin (PHT) on serum folate and the effect of additional oral folic acid (FA) on serum folate during continued treatment with PHT were studied in 13 healthy male subjects 20–35 years of age. The study was divided into two phases: Phase I determined V max (mg/kg/day) and K m (μg/ml) of PHT in order to calculate the PHT doses needed for the second phase. Phase II was a four‐way cross‐over study to examine the effect of 1 and 5 mg FA on total serum PHT concentrations 1 μg/ml less and 5 μg/ml greater than the subject's K m , K m ‐1 and K m + 5, respectively. Both phases examined the effect of PHT on serum folate. In Phase I, serum folate decreased by a mean and standard deviation of 42.15 ± 21.44% after an average of 24.15 ± 5.63 days of PHT administration, with a mean steady‐state total serum PHT concentration of 8.45 ± 2.70 μg/ml. Mean percentage decreases in serum folate before the addition of 1 and 5 mg FA in Phase II were 12.80 ± 31.45% and 23.24 ± 21.24% for K m ‐1 and K m +5, respectively. The average numbers of days of PHT administration and total serum PHT concentrations before FA administration were 9.52 ± 3.34 and 15.84 ± 7.02 days, and 2.60 ± 2.18 and 8.64 ± 3.44 μg/ml, for K m ‐1 and K m +5, respectively. The percentage increases in serum folate after taking FA while continuing PHT in Phase II were as follows: 38.78 ± 72.84%, K m ‐1 (1 mg FA): 81.38 ± 72.75%, K m +5 (1 mg FA); 138 ± 93.43%, K m ‐1 (5 mg FA); and 169.67 ± 69.67%, K m +5 (5 mg FA). Five milligrams FA increased the serum folate more than the 1‐mg dose. The higher total PHT concentration was associated with a greater decrease in the serum folate. Therefore, serum folate may decrease early with PHT therapy and should be monitored at that time. RÉSUMÉ Nous avons étudié l'effet de la phénytoïne (PHT) sur les taux seriques de folates, et l'effet d'une supplémentation orale d'acide folique (FA) sur les taux sériques de folates pendant le maintien de la PHT chez 13 volontaires sains de sexe masculin âgés de 20 à 35 ans. L'étude s'est déroulée en deux temps: la phase la servi à déterminer la Vmax (mg/kg/j/) et la Km (μg/ml) de PHT pour calculer les doses de PHT nécessaires à la phase II. La phase II est une étude croisée à quatre voies visant à déterminer l'effet de I et 5 mg de FA sur les concentrations sériques de PHT inférieures de 1 μg/ml et supérieures de 5 μg/ml au Km, Km‐1 et Km+5, respectivement, chez chaque sujet. L'effet de la PHT sur les taux sanguins de FA a étéétudiée pendant toutes les phases de l'étude. Pendant la phase I, les taux de FA ont diminué de42.15 ± 21.44% (moyenne ± DS) après 24.15 ± 5.63 jours de traitement par PHT, avec une concentration moyenne de PHT sérique totale en phase stable de 8.45 ± 2.70 μg/ml. En phase II, le pourcentage moyen de diminution du taux de FA avant supplémentation de 1 et 5 mg était pour Km ‐ 1 et Km + 5 respectivement de 12.80 ± 31.45% et de 23.24 ± 21.24%. Avant supplémentation en FA. pour Km ‐ 1 et Km + 5, la durée moyenne de l'administration de PHT était de 9.52 ± 3.34 et de 15.84 ± 7.02 jours, et la concentration sérique totale de PHT de 2.60 ± 2.18 et 8.64 ± 3.34 μg/ml respectivement. Le pourcentage d'augmentation des folates sériques après supplémentation en FA et maintien de la PHT en phase II était le suivant: 38.78 ± 72.84%, Km ‐ 1 (1 mg FA); 81.38 ± 72.75%, Km + 5 (1 mg FA); 138. ± 93.43%, Km ‐ 1 (5 mg FA); 169.67 ± 69.67%, Km + 5 (5 mg FA). L'administration de 5 mg FA a entraîné une augmentation des folates sanguins supérieure à celle obtenue après 1 mg FA. Les concentration élevées de PHT ont entraînea des diminutions plus importantes des folates sanguins. Les folates sanguins peuvent ectre abaissés précocément par le traitement par PHT, et doivent être surveillés dès l'instauration d'un tel traitement. RESUMEN En 13 sujetos varones de 20 a 35 an̄os de edad sin ningún tipo de enfermedad, se han estudiado los efectos de la fenitoína (PHT) sobre el folato sérico y los efectos de la administración adicional de acido folico por vía oral (FA) sobre el folato sérico mientras se continuaba tomando la PHT. Este estudio se ha dividido en dos fases: la Fase I determineó la Vmax (mg/Kg/d/ía) y la Km (μg/ml) de la PHT para calcular las dosis de PHT necesarias para la segunda fase. La Fase II consistió en un estudio cruzado de 4 días para examinar el efecto de I y 5 mg de FA sobre las concentraciones séricas de FTA de menos de 1 μg/ml y mayores de 5 μg/ml que los sujetos Km, Km ‐ 1 y Km + 5, respectivamente. Ambas fases examinaron los efectos de la PHT sobre el folato sérico. En la Fase I el folato sérico se redujo en un promedio y desviación típica de 42.15 ± 21.44% después de un promedio de 24.15 ± 5.63 días de administración de la PHT con un promedio de situación estable de concentraciones séricas de PHT de 8.45 ± 2.70 μg/ml. La reducción media del porcen‐taje del folato sérico antes de la adición de 1 y 5 mg de FA en la Fase II fue de 12.80 ± 31.45% y 23.24 ± 21.24% para los Km ‐ 1 y Km + 5, respectivamente. El promedio del número de días de administración de la PHT y de las concentraciones séricas de PHT antes de la administración de FA fue de 9.52 ± 3.34 días y 15.84 ± 7.02 días y 2.60 ± 2.18 μg/ml y 8.64 ± 3.44 μg/ml para los Km ‐ 1 y Km + 5 respectivamente. El incremento del porcentaje de folato sérico después de tomar el FA mientras se continuaba con la PHT en la Fase II, fue el siguiente: 38.78 ± 72.84%, en los Km ‐ 1 (1 mgde FA); 81.38 ± 72.75% en ios Km + 5 (1 mg de FA); 138 ± 93.43% en los Km ‐ 1 (5 mg de FA) y 169.67 ± 69.67 en los Km + 5 (5 mg de FA). Los 5 mg de FA incrementaron el folato sérico más que la dosis de lmg. Las concentraciones totales más altas de PHT se asociaron a una reducción más intensa del folato sérico. Por estas razones se deduce que el folato sérico puede reducirse precozmente con la terapia de PHT y debe ser monitorizado en este momento. ZUSAMMENFASSUNG Der Einfluß von Phenytoin (PHT) auf Serum‐Folsäure und der Einfluß von oraler Folsäuregabe (FA) auf Serum‐Folsäure unter PHT‐Medikation wurde an 13 gesunden Männern zwischen 20 und 35 Jahren untersucht. Die Studie wurde in zwei Phasen unterteilt; In Phase I wurde Vmax (mg/kg/d/) und Km (μ/ml) von PHT bestimmt, um die PHT‐Dosen für die zweite Phase zu ermitteln. Phase II war eine 4‐Wege‐Crossover‐Studie um den Effekt von 1 und 5 mg FS auf PHT‐Konzentration 1 μg/ml kleiner und 5 μg/ml größer als die jeweiligen Km, Km ‐ 1 und Km + 5 der Patienten zu untersuchen. In beiden Phasen wurde der Einfluß von PHT auf Serum‐Folsäure untersucht. In Phase I sank Serum‐Folsäure um einen Durchschnitt und eine Standar‐dabweichung von 42.15 ± 21.44% nach durchschnittlich 24.15 ± 5.63 Tagen von PHT‐Gabe mit einem durchschnittlichen PHT‐Spiegel von 8.45 ± 2.70 μg/ml. Die durchschnittliche prozentuale Erniedrigung der Serum‐Folsäure betrug vor der zusätzlichen Gabe von 1 und 5 mg FA in Phase II 12.80 ± 31.45% und 23.24 ± 21.24% für jeweils Km ‐ 1 und Km + 5. Die durchschnittliche Anzahl von Tagen unter PHT‐Medikation und die PHT‐Serum‐Konzentrationen vor FA‐Gabe war 9.52 ± 3.34 Tage und 15.84 ± 7.02 Tage und 2.60 ± 2.18 μg/ml und 8.64 ± 3.44 μg/ml für jeweils Km ‐ 1 und Km + 5. Der durchschnittliche Anstieg der Serum‐Folsäure nach Einnahme von FA unter Fortführung der PHT‐Gabe in Phase II war folgender; 38.78 ± 72.84%, Km ‐ 1 (1 mg FA); 81.38 ± 72.75%, Km + 5(1 mg FA) 138 ± 93.43%, Km ‐ 1 (5 mg FA) und 169.67 ± 69.67, Km + 5 (5 mg FA). 5 mg FA erhöhte die Serum‐Folsäure stärker als die 1 mg‐Dosis. Eine höhere PHT‐Konzentration war assoziiert mit einem größeren Abfall der Serum‐Folsäure. Daraus folgt, daß Serum‐Folsäure‐Werte eventuell schon zu Beginn einer PHT‐Therapie erniedrigt werden und deshalb zu diesem Zeitpunkt überwacht werden sollten.