Clinical Side Effects of Phenobarbital, Primidone, Phenytoin, Carbamazepine, and Valproate During Monotherapy in Children

Summary: The rate of onset of side effects was examined in 392 pediatric outpatients who received long‐term monotherapy with phenobarbital (PB), primidone (PRM), phenytoin (PHT), carbamazepine (CBZ), or valproate (VPA) for epilepsy or febrile convulsions. The severity of side effects (based on need to alter treatment), the nature of each drug's most common side effects, and the doses and plasma levels of occurrence were recorded. Our results show that usually accepted therapeutic ranges are well tolerated. Indeed, although some form of side effect occurred in 50% of patients, treatment had to be changed in only 18% and the drug had to be stopped in only 7%. In decreasing order, the rates for side effects were PHT (71%) > PB (64%) > CBZ (43%) > VPA (43%) > PRM (29%). Serious side effects requiring withdrawal of treatment occurred at the following rates: PHT (10%) > VPA (8%) > PRM (8%) > PB (4%) > CBZ (3%). Among our patients, the best tolerated antiepileptic drug (AED) was CBZ, and the least tolerated was PHT. Behavioral disorders were most common with PB, neurologic disorders with PHT, digestive tract disorders with VPA, and gingival hyperplasia and hirsutism with PHT. Behavioral disorders involving excitement seen with PB and PRM occurred most commonly at low plasma levels. Behavioral disorders involving depression seen with PB and VPA, those involving excitement seen with PHT and VPA, and digestive disorders seen with VPA occurred particularly when plasma levels were high. RESUMEN En 392 niños ambulatorios con monoterapia crónica con fenobarbital (PB), primidona (PRM), difenilhidantoina (PHT), carbamacepina (CBZ), o valproato (VPA) por epilepsia o con‐vulsiones febriles, hemos estudiado la frecuencia de aparicón de efectos secundarios, su intensidad (valorada mediante la necesidad de modificar el tratamiento), y el tipo de efectos secundarios más frecuentes con cada antiepiléptico, así como las dosis y niveles plasmáticos con los que se observaron. En conjunto neustros datos indican que, cuando los antiepilépticos se utilizan en monoterapia con niveles dentro del rango terapeútico habitualmente admitido, son bien tolerados, ya que aunque se observó algún tipo de efecto secundario en el 50% de los pacientes, solo obligaron a modificar el tratamiento en 18% y a cambiar de‐flntiepiléptico en el 7%. La frecuencia decreciente de efectos globales fué PHT (71%) > PB (64%) > CBZ (43%) > VPA (43%) > PRM (29%), y la de efectos graves, que obligaron a suprimir el tratamiento: PHT (10%) > VPA (8%) > PRM (8%) > PB (4%) > CBZ (3%), lo que indica que la CBZ fué el anti‐epiléptico mejor tolerado y la PHT el peor tolerado por nuestros pacientes. Las alteraciones de la conducta fueron más frecuentes con PB, las neurológicas con PHT, las digestivas con VPA, y la hiperplasia gingival y el hirsutismo con PHT. A su vez, las alteraciones de la conducta de tipo excitator por PB y PRM se apreciaron con mayor frecuencia con niveles plasmdticos bajos, mientras que las alteraciones de la conducta de tipo depresor de PB y VPA, las de tipo excitador de PHT y VPA, y los trastornos digestivos del VPA aparecieron especialmente con niveles plasmáticos altos. ZUSAMMENFASSUNG Bei 392 ambulanten Patienten wurde Auftreten und Häufigkeit von Nebenwirkungen untersucht. Die Patienten erhielten eine Langzeitmonotherapie mit Phenobarbital (PB), Primidon (PRM), Phenytoin (PHT), Carbamazepin (CBZ) oder Valproat (VPA) aufgrund einer Epilepsie oder aufgrund von Fieberkrämpfen. Die Schwere der Ne benwirkungen, die zu Medikamentenumstellung führte, die spezifischen Nebenwirkungen jeder Substanz, sowie Dosis und Plasmaspiegel wurden aufgezeichnet. Unsere Ergeb‐nisse zeigen, daß die üblicherweise festgelegten therapeutischen Grenzen der Mittel gut toleriert wurden. Obwohl tatsächlic bei 50% wenigstens eine Nebenwirkung festzustellen war, mußte die Medikation nur in 18% geändert und in 7% abgebrochen werden. In abnehmender Häufigkeit wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: PHT 71%, PB 64%, CBZ 43%, VPA 43%, PRM 29%. Ernste Nebenwirkungen mit der Notwendigkeit des Abbruchs lagen vor bei PHT 10%, VPA 8%, PRM 8%, PB 4%, CBZ 3%. Bei unserem Patientenkollektiv war CBZ das bestverträglichste Medikament, das am wenigsten tolerierte PHT. Verhaltensstörungen wurden am häufigsten bei PB, neurologische Störungen bei PHT und intestinale Symptome bei VPA und Gingivahyperplasie Hypertrophic und Hirsotismus bei PHT gesehen. Verhaltensstörungen mit gehobener Stimmung wurden meist bei niedrigen Spiegeln von PB und VPA, intestinale Symptome bei VAP, besonders wenn hohe Spiegel vorlagen.