Pharmacology of LY201409, a Potent Benzamide Anticonvulsant

Summary: LY201116 [4‐amino‐N‐(2,6‐dimethylphe‐nyl)benzamide], an effective anticonvulsant in several animal models, is rapidly metabolized by JV‐acetylation in rats, mice and monkeys. In an attempt to preclude metabolic Af‐acetylation sterically, we investigated LY201409, an analogue possessing two methyl groups or‐tho to the 4‐amino substituent. This structural modification successfully altered the metabolic pathway, and LY201409 displayed potent anticonvulsant activity. LY201409 antagonized maximal electroshock (MES)‐induced seizures with ED 50 values of 16.2 and 4.2 mg/kg after oral administration to mice and rats, respectively. The compound did not effectively antagonize seizures induced by a variety of chemical convulsants in rats, but did block pentylenetetrazol‐induced seizures in mice. Thus, among the classic anticonvulsants, the profile of phenytoin most closely resembles that of LY201409. Studies conducted with the rotorod and horizontal screen assays in mice and behavioral studies in rats suggested that doses of LY201409 that produced CNS side‐effects such as sedation or ataxia were well separated from the anti‐MES doses. LY201409 was a potent, dose‐dependent potentiator of hexobarbital‐induced sleeping time in mice. Oral administration of 6.0 mg/kg led to a 372% increase in sleep time relative to control values. Although LY201409 is a potent and effective anticonvulsant, it is also one of the most potent potentiators of hexobarbital‐induced sleep time yet described. RÉSUMÉ Le LY201116 (4‐amino‐N‐(2,6‐diméthylphényl) benzamide, anticonvulsivant puissant sur plusieurs modèles animaux, est rapidement metabolise' par N ‐acétylation chez le rat, la souris et le singe. Afin ďessayer ďempécher, par remaniement stérique de la molécule, la N ‐acétylation, les auteurs ont évalué le LY201409, qui est un analogue possédant 2 groupes méthyle en ortho au substituant 4‐amino. Cette modification structurelle a permis de modifier la voie métabolique, et le LY201409 a fait preuve ďimportantes activités anticonvulsivantes. le LY201409 antagonise les crises induites par électrochoc maximal (MES) avec une valeur ďED50 de 16,2 et 4,2 mg/kg chez la souris et le rat respectivement. Le produit n'inhibe pas les crises induites par divers convulsivants chimiques chez le rat, mais bloque en revanche les crises induites par le pentylènetétrazole chez la souris. Ainsi, parmi les anticonvulsivants classiques, c'est la phénytoine qui a le profil le plus voisin de celui du LY201409. Les études utilisant le rotor et ľécran horizontal chez la souris et les études comportementales chez le rat ont montré que les doses de LY201409 qui entraînent ľapparition ďeffets neurologiques collateYaux (Sédation, ataxie) se séparaient clairement des doses anti‐MES. Le LY201409 entraîne une potentialisation puissante, dose‐dépendante, du temps de sommeil induit par I'hexobarbital chez la souris. ľadministration per os de 6,0 mg/kg a entraine une augmentation de 372% du temps de sommeil par comparison avec les valeurs témoins. Bien que le LY201409 soit un anticonvulsivant puissant et efficace, il représente aussi le plus puissant potentialisateur du temps de sommeil induit par I'hexobarbital connu a ce jour. RESUMEN La LY201116 [4‐amino‐N‐(2,6‐dimetilfenil)] benzamida, un an‐ticonvulsivante eficaz en varios modelos animales, se metaboliza rápidamente en ratas, ratones y en monos mediante una acetila‐ción. En un intento de evitar la N‐acetilación metabólica hemos estudiado la LY201409, un análogo que posee dos grupos me‐tflicos orto al sustituido 4‐amino. Esta modificatión estmctural altera satisfactoriamente la vía metabólica y la LY201409 demos‐tró una potente actividad anticonvulsiva. La LY20I409 antagonize los ataques MES‐inducidos con valores ED 50 de 16.2 y 4.2 mg/kg. Después de la administración oral a ratones y ratas, re‐spectivamente. El compuesto no antagonizó de modo eficaz los ataques inducidos por una variedad de convulsiveógenos químicos en las ratas pero bloqueó los ataques pentilentetrazol‐inducidos en los ratones. Así, entre los clásicos anticonvulsivantes, el perfil de la fenitoina es el que más se asemeja al del LY201409. Los estudios practicados en ratones con rotores y con pantallas horizontales y también los estudios de compor‐tamiento en las ratas sugieren que las dosis de LY201409 que producen efectos colaterales en el Sistema Nervioso Central, tales como sedatión o ataxia, eran claramente distintas de las dosis anti‐MES. La LY201409 se comportó como un importante potenciador, dosis‐dependiente, del tiempo de sueño de los ratones, inducido por el hexobarbital. La administracidn de 6.0 mg/kg. Produjó un incremento del 372% del tiempo de sueño en relatión con los valores control. A pesar de que la LY201409 es un eficaz y potente anticonvulsivante es también uno de los más importantes potenciadores del tiempo de sueño inducido por el hexobarbital, descritos hasta la fecha.