Therapy of Infantile Spasms with Valproate: Results of a Prospective Study

Summary: In a prospective study, 22 children with recently manifested infantile spasms (18 patients with symptomatic and 4 with idiopathic infantile spasms) were treated with sodium valproate (VPA). Before VPA was instituted, a loading test was performed to exclude abnormal patterns of VPA metabolites by gas chromatography and mass spectroscopy of serum and urrne. This test was repeated during VPA therapy; an abnormal pattern of VPA metabolites was not observed. VPA was started in increasing dosage until infantile spasms were controlled or a maximum dose of 100 mg/kg/day was reached. If VPA did not control seizures or at least reduce frequency significantly after a trial of 4–6 weeks, dexamathasone was added to VPA. If focal seizures occurred in association with localized epileptogenic EEG discharges, car‐bamazepine (CBZ) was added to VPA. After 4 weeks of VPA monotherapy, infantile spasms were controlled in 11 children. After 3 months of therapy, 16 children were free of seizures (14 patients VPA monotherapy), and 4 children had reduction of seizure frequency to <25%. VPA doses varied between 40 and 100 mg/kg/day (mean 74). The mean plasma concentration was 113 μg/ml (range 46‐ 177). After 6 months of therapy, total seizure control was achieved in 20 of 22 patients (16 children VPA monotherapy). The mean observation time was 16′/2 months (range 6–36 months). There were seven relapses in six children during the first 7 months of therapy. Assessment of the developmental status of the children after 1 and 2 years of therapy showed no or slight retardation in –35%, moderate retardation in –25%, and severe and very severe retardation in –40%. The four children with infantile spasms were seizure free within 5 weeks; they showed no relapse, and their development was within normal limits or only slightly retarded. Adverse effects included initial transient symptoms of gastrointestinal distress and/or sedation. A remarkable side effect was muscle hypotonia in nearly all children. Thrombocytopenic purpura occurred in seven children, mostly in association with an upper respiratory tract infection, and disappeared after dose reduction. This study shows that VPA monotherapy in high doses is effective in the treatment of infantile spasms. RÉSUMÉ Dans une étude contrôlée, 22 enfants présentant depuis peu des spasmes infantiles (symptomatiques dans 18 cas, idiopathiques dans 4 cas) ont été traités par valproate (VPA). Avant mise en route du VPA, un test de charge a été pratiqué afin d'exclure une métabolisation anormale du VPA au moyen du dosage des métabolites dans le sérum et les urines par chromatographic gazeuse et spectrométrie de masse. Ces dosages ont été répétés pendant le traitement par VPA; il n'a pas été constaté de distribution anormale des métabolites du VPA. Le VPA a été introduit à doses croissantes jusqu'à l'obtention d'un contrôle des spasmes ou jusqu'à une dose maximale de 100 mg/kg/j. Si le VPA n'obtenait pas un contrôle ou une diminution significative des crises après 4 à 6 semaines, la déxaméthasone était ajoutée au VPA. En cas de survenue de crises partielles associées à des décharges EEG localisées, la carbamazépine était ajoitée au VPA. Apres 4 semaines de monothérapie au VPA, les spasmes infantiles ont été contrôlés chez 11 enfants. Après 3 mois de traitement, 16 enfants n'avaient plus de crise (dont monothérapie au VPA: 14), et 4 enfants présentaient une réduction de la fréquence des crises à moins de 25%. Les doses de VPA allaient de 40 à 100 mg/kg/j (moyenne = 74). La concentration plasma‐tique moyenne était de 113 μg/ml (46 à 177). Après 6 mois de traitement, un arrêt des crises a été obtenu chez 20 des 22 enfants (dont monothérapie au VPA: 16). Les enfants ont été suivis pendant une moyenne de 16.5 mois (6 à 36 mois). II y a eu 7 rechutes chez 6 enfants pendant les 7 premiers mois du traitement. Le développement psychomoteur a été estimé apres 1 et 2 ans de traitement: absence de retard ou retard minime, environ 35%, retard modéré, environ 25%, retard majeur, 40%. Les 4 enfants présentant des spasmes infantiles idiopathiques n'ont plus présenté de crise après 5 semaines seulement, ils n'ont pas présenté de rechute et leur développement s'est poursuivi nor‐malement ou avec un retard minime. Les effets secondaires notés ont été des symptômes initiaux et transitoiries de gêne gastro‐intestinale et de sédation. Un effet secondaire notable a été représenté par une hypotonic musculaire chez pratiquement tout les enfants. Un purpura thrombopénique a été noté chez 7 enfants, le plus sou vent associé avec une infection des voies respiratoiries supérieures, et a disparu après diminution des doses. Cette étude montre que la monothérapie au VPA à doses élevées est efficace dans le traitement des spasmes infantiles. RESUMEN En 22 niños con espasmos infantiles de manifestación reciente (18 pacientes con espasmos sintomáticos y 4 con idiopáticos) se ha utilizado el valproate sódico (VPA) como tratamiento. Antes de iniciar el VPA, se realizó un test de sobrecarga para excluir patrones anormales de metabolitos del VPA utilizando cro‐matografía de gases y espectroscopia de masa en el suero y en la orina. Este test se repitió durante el tratamiento con VPA sin que se observara ningún patrbn de metabolitos del VPA. El VPA se administró en dosis crecientes hasta que se controlaron los espasmos infantiles o hasta que se alcanzó una dosis máxima de 100 mg por kg de peso por día. Si el VPA no contró loS los episodios o, al menos, redujo su frecuencia de modo significativo después de un intento de 4 ó 6 semanas, se añadió dexametasona a este tratamiento. Si se observaron ataques focales en asociación a descargas epileptogénicas localizadas en el EEG, se anadió carbamacepina al VPA. Después de 4 semanas de mono‐toerapia con VPA, los espasmos infantiles se controlaron en 11 niños. Después de 3 meses de tratamiento, 16 niños no tenían ataques (14 pacientes en monoterapia con VPA) y en 4 niños se observó una reducción de la frecuencia de los ataques a menos de 25%. Las dosis de VPA variaron entre 40 y 100 mg por kg de peso y por día (promedio de 74). El promedio de la concentración plasmática fue de 113 μg/ml (rango entre 46 y 177). Después de 6 meses de tratamiento se consiguió un control total en 20 de los 22 enfermos (16 niños en monoterapia con VPA). El periodo medio de observación fue de 16 meses y medio (rango entre 6 y 36 meses). Se observaron 7 recidivas en 6 niños durante los primeros 7 meses de tratamiento. El estudio del desarrollo de los ninos después de 1 y 2 años de tratamiento mostró: mi'nimo re‐traso o ausencia del mismo en alrededor del 35%, retraso mo‐derado en alrededor del 25%, severe y muy severe retraso en alrededor del 40%. Los 4 niños con espasmos infantiles que no tuvieron ataques en las primeras 5 semanas no mostraron nin‐guna recidiva y su desarrollo se mantuvo dentro de los límites normales o mostraron solamente un mínimo retraso. Los efectos adversos incluyeron síntomas iniciales y transitorios de distrés gastrointestinal y/o sedación. Un signo colateral a tener en cuenta fue una hipotonía muscular presente en casi todos los niños. Púrpura trombocitopénica se observd en 7 niños, en su mayor parte asociada a una infección respiratoria de vías altas que desapareció al reducir la dosis. Este estudio muestra que la monoterapia con VPA en dosis altas es eficaz en el tratamiento de espasmos infantiles. ZUSAMMENFASSUNG In einer prospektiven Studie wurden 22 Kinder mit neu aufge‐tréténen BNS‐Krampfen (18 Patienten mit symptomatischen, 4 mit idiopathischen BNS‐Krämpfen) mit Natriumvalproat (VPA) behandelt. Vor der Anwendung von VPA wurde ein Belastung‐stest mit dieser Substanz durchgeführt, um abnorme Muster von VPA Metaboliten im Serum und Urin auszuschließen. Dieser Test wurde während der VPA Therapie weiderholt. Die Metabolite wurden mittels Gaschromatographie und Massenspektro‐metrie nachgewiesen. In keinem Fall wurden abnorme VPA‐Metabolitenmuster gefunden. VPA wurde dann in steigenden Dosen angewendet, bis die BNS‐Krämpfe sistierten oder eine maximale Dosis von 100 mg/kg/Tag erreicht waren. Falls VPA nach 4–6 Wochen nicht zur Anfallsfreiheit führte, oder zumind‐est die Anfallsfrequenz erheblich reduzierte, wurde zusätzlich Dexamethason angewendet. Falls fokale KrampfAnfälle in Verbindung mit fokalen epileptogenen EEG Entladungen auftraten, wurde zusätzlich zum VPA Carbamazepin eingeführt. Nach 4 Wochen einer VPA‐Monotherapie waren bei 11 Kindern die BNS‐Krämpfe kontrolliert. Nach 3 Monaten waren 16 Kinder anfallsfrei (14 Patienten VPA‐Monotherapie) und bei 4 Kindern kam es zu einer Reduktion der Anfallsfrequenz von weniger als 25%. Die VPA Dosen variierten zwischen 40 und 100 mg/kg/Tag (im Mittel 74). Die mittlere Plasmakonzentration waren 113 μg/ml (Streubreite 46–177). Nach 6 Monaten Therapie wurde bei 20 von 22 Patienten Anfallsfreiheit erreicht (VPA‐Monotherape 16 Kinder). Die mittlere Beobachtungszeit der Kinder war 16½ Monate (Streubreite 6–36 Monate). Es traten 7 Relapse bei 6 Kindern in den ersten 7 Monaten der Therapie auf. Die Uberprüfung des Entwicklungsstandes der Kinder nach 1–2 Jahren Therapie ergab folgende Resultate: Keine oder leichte Retardierung ca. 35%, mäßige Retardierung ca. 25%, starke und sehr starke Retardierung ca. 40%. Die 4 Kinder mit idiopathischen BNS‐Krämpfen waren nach spätestens 5 Wochen anfallsfrei, zeigten keinen Relaps und eine normal verlaufende oder leicht retardierte Entwicklung. Nebenwirkungen umfaßten vorübergehende Symptome gastrointestinaler Unverträglichkeit und/oder Sedierung zu Beginn der Therapie. Eine be‐merkenswerte Nebenwirkung war die Muskelhypotonie bei fast alien Kindern. Eine thrombozytopenische Purpura trat bei 7 Kindern auf, meist in Verbindung mit einem Infekt der oberen Luftwege. Sie verschwand nach Dosisreduktion. Diese Studie zeigt, daß die VPA‐Monotherapie in hohen Dosen bei der Be‐handlung der BNS‐Krämpfe wirksam ist.