Fatal Liver Failure in 16 Children with Valproate Therapy

Summary: The data of 16 children who died while receiving valproate (VPA) therapy in West Germany were analyzed. Five were normally developed, 5 were receiving VPA‐monotherapy, and only 2 patients were aged <3 years. The first clinical symptoms of impending hepato‐toxicity usually included nausea, vomiting, and apathy; pathologic laboratory tests reflected liver failure. Liver histology revealed microvesicular steatosis, cell necrosis, and bile duct proliferation of varying degree. An abnormal metabolite, 4‐ene‐VPA, was detected in all examined patients (six of six) and persisted after drug withdrawal. The pathogenesis of fatal liver failure during VPA treatment remains unknown. World‐wide, –100 fatalities have been reported in relation to VPA treatment. More than 90% were aged <20 years, 95% developed their first symptoms within the first 6 months of treatment, and 16 were treated with VPA alone. Since it is difficult precisely to define a group at risk for fatalities with VPA, careful clinical and laboratory monitoring with a special focus on vomiting and apathy, liver enzymes, and coagulation tests seem mandatory during the first 6 months after introduction of VPA. Taking into account the considerable number of fatalities during VPA treatment, the indication for its use requires careful reevaluation. RÉSUMÉ On présente le cas de 16 patients morts pendant le traitement a l'acide valproïque (VPA) en Allemagne de l'Ouest. Chez 5 enfants le développement psychomoteur a été normal. Cinq en‐fants étaient sous monotraitement au VPA; 2 étaient âgés de moins de 3 ans. Les premiers symptômes de l'hépatotoxicité menançante étaient nausée, vomissements, et apathie; les paramètres de laboratoire correspondaient à la défaillance hépatique. L'histologie hépatique montrait une stéatose microvésiculaire, exprimés avec une certaine variabilité chez les différents patients. Un metabolite anormal du VPA, le 4‐ene‐VPA qui se trouve seulement en relation avec des complications graves chez les enfants, était detecté chez tous les patients examinés (6 sur 6). Les mécanismes pathogéniques décesifs restent obscurs. Au total, environ 100 cas d'hépatotoxicité fatale en relation avec le traitement au VPA ont été décrits dans des publications du monde entier. Dans plus de 90%, il s'agissaient des enfants et des adolescents âgés de moins de 20 ans, 95% montraient les premiers symptômes pendant les 6 premiers mois du traitement. Seize patients suivaient un monotraitement au VPA. Comme il est difficile de délimiter avec précision un groupe au risque majeur pendant le traitement au VPA, des controles cliniques fréquents concernant nausée, vomissements, et apathie paraissent urgents pendant les 6 premiers mois du traitement, de même des examens de laboratoire, surtout des transaminases et de la coagulation. A cause du nombre considérable de patients morts en relation avec le traitement au VPA, l'indication de ce médicament doit etre réévaluée. RESUMEN Se presenta 16 pacientes fallecidos durante el tratamiento con ácido valproico (VPA) en la República federal de Alemania. En 5 de los 16 niños, el desarollo psicomotor era normal, 5 estaban bajo monoterapia, só1o 2 eran menores de 3 años. Los primeros sintomas de la hepatotoxicidad amenazadora eran náusea, vómito y apatía, los parámetros de laboratorio patológicos correspondían tambien a la insuficiencia del higado. La histología hepática mostraba una steatosis microvesicular, necrosis celular y proliferaciones de los canales biliares con una cierta variabil‐idad en los diferentes pacientes. Un metabolito anormal del VPA, el 4‐en‐VPA, encontrado en niños solo en relación con complicaciones graves, se hallaba en todos los pacientes anali‐zados (6/6). Los mecanismos patogénicos no están claros. En total, están descritos en la literatura cerca de 100 pacientes fallecidos por hepatotoxicidad durante el tratamiento con VPA. Mas de 90% eran ninos y adolescentes menores de 20 años, 95% mostraban sus primeros síntomas en los 6 primeros meses del tratamiento, 16 pacientes eran bajo monoterapia con el VPA. Como no se ha logrado definir con precisión el grupo con riesgo mayor durante el tratamiento con VPA, controles frecuentes clinicos relativo a náusea, vómito, e apatia, y también controles de laboratorio, sobre todo de las transaminases y de la coagulatión parecen perentorios en los 6 primeros meses del tratamiento con VPA. A causa del número considerable de los fallecimientos relacionados al VPA, se tiene que reevaluar la indicación del VPA. ZUSAMMENFASSUNG Es wird über die Krankheitsverläufe von 16 Patienten berichtet, die in West‐Deutschland unter Valproat (VPA)‐Behandlung verstorben sind. Fünf von ihnen waren psychomotorisch normal entwickelt, 5 standen unter VPA‐Monotherapie, nur 2 waren jünger als 3 Jahre. Die ersten Zeichen des drohenden Leber‐versagens waren meist Übelkeit, Erbrechen, und Apathie; die patholgischen Laborparamétér deuteten ebenfalls auf eine Leber‐schädigung hin. Die Leberhistologie zeigte eine mikrovesikuläre Steatose, Zellnekrosen und Gallengangsproliferationen, die bei den einzelnen Patienten in unterschiedlichem Ausmaß ausgeprägt waren. Ein abnormer Metabolit des VPA, 4‐en‐VPA, der bei Kindern nur im Zusammenhang mit schwerwiegenden Komplikationen gefunden wird, wurde bei alien untersuchten Patienten nachgewiesen (6/6). Die Pathogenese des tödlichen Leberversagens unter VPA‐Therapie bleibt ungeklärt. In der Weltliteratur wurde bisher über etwa 100 Todesfälle im Zusammenhang mit einer VPA‐Behandlung berichtet, 90% der betrof‐fenen Patienten waren weniger als 20 Jahre alt, bei 95% traten die ersten Symptome innerhalb der ersten 6 Monate der VPA‐Gabe auf, 16 Patienten standen unter VPA‐Monotherapie. Da es schwierig ist, eine genau definierte Risikogruppe für die VPA‐Behandlung auszugrenzen, erscheint die Beachtung klinischer Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Apathie, sowie der Laborparamétér unter besonderer Berücksichtigung der Transami‐nasen und der Gerinnung innerhalb der ersten 6 Monate einer VPA‐Therapie notwendig. Aufgrund der beträchtlichen Anzahl von Patienten, die im Zusammenhang mit einer VPA‐Behandlung verstorben sind, muß die Indikation dieses Medikamentes neu überdacht werden.