Effect of Two Administration Schedules of an Enteral Nutrient Formula on Phenytoin Bioavailability

Summary: Continuous nasogastric (NG) administration of enteral nutrient formulas (ENFs) reportedly lowers phenytoin (PHT) concentrations. We studied the effects of two administration schedules of an ENF on the bioavailability of PHT. Eight healthy volunteers received 400 mg PHT suspension after fasting (A), with hourly Ensure (B), and with 4‐hourly Ensure (C) in a randomized, crossover design. Data obtained from 13 serum samples collected over 80 h were analyzed using ESTRIP. Area under the serum concentration‐time curve (AUC), time to maximum serum concentration ( T max ), and urinary excretion of 5‐( p ‐hydroxyphenyl) 5‐phenylhydantoin (HPPH) were compared by analysis of variance (ANOVA) and Bonferroni t tests of differences between means. AUCs (mg x h/L) were not different (p > 0.05) for A (222.1 ± 86.9), B (233.9 ± 92.9), and C (226.0 ± 95.7). T max (h) was significantly shorter (p < 0.05) when PHT was administered with Ensure (B = 8.5 ± 3.0, C = 5.3 ± 2.0) than without Ensure (A = 18.5 ± 10.5). The HPPH excretion (mg/80 h) was not different (p > 0.05) for A (225.6 ± 48.5), B (238.6 ± 26.6), and C (229.9 ± 45.6). Clearance and maximum concentration correlated with AUC, obviating the need for analysis. Relative bioavailability was B/A = 1.07 ± 0.21, C/A = 1.01 ± 0.14. The bioavailability of PHT was not decreased by either ENF administration schedule. Factors other than direct contact may be responsible for the observed decreases in PHT concentrations by coadministered ENFs. RÉSUMÉ Il a été rapporté que la nutrition entérale continue (NEC) par sonde naso‐gastrique abaisse les concentrations sanguines de phénytoïne (PHT). Nous avons étudié les effets de deux protocoles différents 'administration 'une NEC sur la biodisponibilité de la PHT. 8 volontaires sains ont reçu 400 mg de PHT en suspension à jeun (A), en même temps que la préparation Ensure administerée toutes les heures (B) ou que la prparation Ensure administerée toutes les 4 heures (C), avec tirage au sort et cross‐over. Les resultats de 13 prélevèments sanguins recueillis en 'espace de 80 heures ont été analysés par ESTRIP. Ont été compareés par ANOVA et par le test t de Bonferroni des différences entre les moyennes: la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC), le délai 'obtention de la concentration maximale (DMAX) et 'excrétion urinaire de HPPH. Les SSC (en mg x h/L) n'ont pas été significativement différentes (p > 0.05) entre les groupes A (222.1 ± 86.9), B (233.9 ± 92.9) et C (226.0 ± 95.7). Les DMAX (en h) ont été significativement plus courts (p < 0.05) lorsque la PHT a été administerée en même temps que 'Ensure (B = 8.5 ± 3.0, C = 5.3 ± 2.0) que sans Ensure (A = 18.5 ± 10.5). 'excrétion 'HPPH (en mg/80h) n'a pas montrea de différence significative entre les 3 groupes: A = 225.6 ± 48.5, B = 238.6 ± 26.6, C = 229.9 ± 45.6. La clearance et la concentration maximale étaient corrélées à la SSC. La biodisponibilité relative était: B/A = 1.07 ± 0.21, C/A = 1.01 ± 0.14. La biodisponibilité de la PHT n'a été diminuée par aucun des deux protocoles 'administration de la NEC. 'autres facteurs que le contact direct peuvent étre responsables de la diminution des concentrations de PHT observée lors de 'administration conjointe 'une NEC. RESUMEN Supuestamente, la administración nasogástrica contínua de fórmulas nutritivas enterales (ENF), reduce las concentraciones de fenitoina (PHT). Hemos estudiado los efectos de dos programas de administración de una ENF sobre la biodisponibilidad de la PHT. Ocho voluntarios sanos recibieron 400 mg. de PHT, en suspensión, después de un ayuno (A), con un Ensure (B) cada hora, y con un Ensure (C) cada cuatro horas utilizando un diseo randomizado y cruzado. La información obtenida de 13 muestras de suero recogidas durante 80 h, se analizaron utilizando ESTRIP. El área bajo la concentración‐curva temporal (AUC) sérica, el tiempo transcurrido hasta la concentración sérica máxima (TMAX) y la excreción urinaria de HPPH han sido comparadas mediante la diferencia entre los promedios utilizando la ANOVA y los t‐tests de Bonferroni. Las AUC's (mg x h/L) no fueron diferentes (p < 0.05) para una A (222.1 ± 86.9), una B (233.9 ± 92.9) y una C (226.0 ± 95.7). El TMAX (hr) fue significativamente más corto (p < 0.05) cuando la PHT fue administrada con Ensure (B = 8.5 ± 3.0, C = 5.3 ± 2.0) que con Ensure (A = 18.5 = 10.5). La excreción de HPPH (mg/80 h) no fue diferente (p > 0.05) para una A (225.6 ± 48.5), una B (238.6 ± 26.6) y una C (229.9 ± 45.6). El aclaramiento y la concentración máxima correlacionaron con la AUC, lo que obviaba la necesidad de análisis. La relativa biodisponibilidad fue B/A = 1.07 ± 0.21, C/A = 1.01 ± 0.14. La biodisponibilidad de la PHT no se redujo con ningún progra de administración en ENF. Otros factores que no sean el contacto directo pueden ser responsables de las reducciones observadas de PHT co‐administrada con ENF. ZUSAMMENFASSUNG Es wurde berichtet, daß kontinuierliche naso‐gastrale Zufuhr enteraler Formulanahrung (ENF) die Phenytoin‐Konzentration (PHT) senkt. Wir untersuchten die Auswirkung von zwei Zufuhrarten der ENF auf die Bioverfügbarkeit von PHT. 8 gesunde Probanden erhielten 400 mg PHT‐Suspension: A nach Fasten, B mit stündlicher Ensure‐Gabe und C mit 4‐stündlicher Ensure‐Gabe in einer randomisierten, cross‐over Studie. Die Daten aus 13 Serumproben in 80 Stunden wurden mit ESTRIP analysiert. Fläche unter der Serumkonzentrationskurve (AUC), Zeit der maximalen Serumkonzentration (T max ) und Urinausscheidung von HPPH wurden mittels ANOVA und Bonferroni t‐Tests auf Unterschiede hin verglichen. AUC (mg x h/1 war nicht unterschiedlich (p > 0.05) für A (222.1 ± 86.9), B (233.9 ± 92.9) und C (226.0 ± 95.7). TMAX (h) war signifikant kürzer (p < 0.05), wenn PHT mit Ensure verabreicht wurde (B = 8.5 ± 3.0; C = 5.3 ± 2) als ohne Ensure (A = 18.5 ± 10.5). Die HPPH‐Exkre‐tion (mg/80 h) war nicht verschieden (p > 0.05) bei A (225.6 ± 48.5), B (238.6 ± 26.6) und C (229.9 ± 45.6). Clearance und maximale Konzentration korrelierten mit der AUC, was die Analyse unnötig machte. Die relative Bioverfügbarkeit betrug bei B/A = 1.07 ± 0.27, C / A = 1.01 ± 0.14. Die Bioverfügbarkeit von PHT wurde durch keine der ENF‐Gabearten vermindert. Für die beobachtete Verminderung der PHT‐Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von ENF miissen somit andere Faktoren als der direkte Kontakt verantwortlich gemacht werden.