Inhibition of Carbamazepine and Phenytoin Metabolism by Nafimidone, a New Antiepileptic Drug

Summary: When nafimidone (NFM), a new antiepileptic drug, was given to six patients already taking carbamazepine (CBZ) and phenytoin (PHT) as part of a late phase I pilot efficacy trial, it reduced CBZ elimination by 76–87% and reduced PHT elimination by 38–77%. CBZ and PHT levels rose within 24 h after NFM was started, and began to decline within 12 h after NFM was stopped. The inhibitory effect on CBZ metabolism persisted throughout the course of 1 year of long‐term follow‐up in all five patients who continued with the drug after completion of the pilot study. Inhibition of PHT elimination persisted in three of the patients, but PHT elimination returned to baseline rates in the other two patients during long‐term follow‐up. The inhibition of CBZ and PHT metabolism is probably due to binding of cytochrome P‐450 by NFM or a metabolite and thus inhibition of the hepatic microsomal mixed‐function oxidase system. RÉSUMÉ La nafimidone (NFM), un nouvel antiépileptique, àété administerée à 6 patients traités par carbamazepine (CBZ) et par phénytoïne (PHT) dans le cadre de la phase I tardive 'une étude pilote 'efficacité clinique: nous avons observé une diminution de 'élimination de la CBZ de 76 à 87%, et de la PHT de 38 à 77%. Les taux sanguins de CBZ et de PHT se sont élevés en moins de 24 h aprés mise en route de la NFM, et ont commencéà baisser en moins de 12 heures aprés 'arrêt de la NFM. 'effet inhibiteur du métabolisme de la CBZ a persisté pendant toute la durée (une année) du suivi à long terme chez les 5 patients qui ont poursuivi le traitement par NFM aprés la fin de 'étude pilote. 'inhibition de 'élimination de la PHT a persisté chez 3 des patients, tandis que 'élimination de la PHT est revenue à un niveau de base chez les 2 autres patients pendant la période du suivi. 'inhibition du métabolisme de la CBZ et de la PHT est probablement due à une liaison de la NFM ou 'une de ses métabolites au cytochrome P450, avec comme conséquence une inhibition du système 'oxydation mixte microsomial hépatique. RESUMEN La administración de nafimidona (NFM), una nueva medicación antiepiléptica, a 6 pacientes en tratamiento con carbamacepina (CBZ) y fenitoina (PHT) como parte de un ensao piloto de eficacia en fase tardia I, redujo la eliminación de CBZ de un 76 a un 87% y redujo la eliminación de PHT de un 38 a un 77%. Los niveles de CBZ y PHT se incrementaron en 48 horas después de haber comenzado la NFM y empezaron a declinar en las 12 h que siguieron a la interrupción de la NFM. El efecto inhibitorio sobre el metabolismo de la CBZ persistio durante un ao de seguimiento en los 5 pacientes que continuaron tomando la droga y completaron el estudio piloto. La inhibición de la eliminación de la PHT persistió en 3 de los pacientes pero esta eliminación volvió a los ritmos basales en otros 2 pacientes durante el seguimiento a largo plazo. La inhibición del metabolismo de la CBZ y de la PHT se debe, probablemente, al acoplamiento de la citocromo P‐450 por la NFM, o un metabolito, inhibiendo, de esta manera, el sistema hepático de función microsomal de oxidasa. ZUSAMMENFASSUNG Nafimidone (NFM), eine neue antiepileptische Substanz, wurde 6 Patienten, die schon Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) einnahmen, im Rahmen einer späten Phase I einer Pilot‐Studie verabreicht: Es verminderte die Carbamazepinausscheidung um 76 bis 87% und die des PHT urn 38 bis 77%. Die Carbamazepin‐ und PHT‐Spiegel stiegen innerhalb von 24 Stunden nach NFM‐Gabe an und sanken bein Weglassen von NFM innerhalb von 12 Stunden. Bei 5 Patienten, welche die Substanz auch nach Abschluß der Pilotstudie über 1 Jahr weiternahmen, hielt der inhibitorische Effekt auf CBZ im Langzeitverlauf an. Bei 3 Patienten persistierte die PHT‐Eliminations‐Inhibition, kehrte aber bei 2 weiteren Patienten in der Langzeitbeobachtung auf den Ausgangswert zuruck. Möglicherweise geht die Inhibition von CBZ und PHT durch NFM auf eine Cytochrom P‐450 Bindung oder der eines Metaboliten züruck und somit auf das hepatische mikrosomale Oxydase‐System.