Dose‐Dependent Pharmacokinetics of Valproate in Guinea Pigs of Different Ages

Summary: The dose‐dependence of sodium valproate (VPA) pharmacokinetics in relation to age was studied using guinea pigs. Sodium valproate in doses of 20, 200, and 600 mg/kg was administered by rapid intravenous infusion to male guinea pigs 3, 21, and 42 days old. Serum levels of VPA were determined by gas chromatography. Pharmacokinetic parameters were calculated based upon a two‐compartment model. The area under the plasma concentration‐time curve (AUC) increased out of proportion at the 600 mg/kg dose level in all groups. Other pharmacokinetic changes were as follows: in 3‐day‐old guinea pigs, the slow disposition rate constant (β), the elimination rate constant from central compartment ( K 10 ), and the total clearance ( Cl t ) were significantly decreased and the β phase half‐life ( t 1/2 ) and the volume of central compartment (V 1 ) were significantly increased at the 600 mg/kg dose level. In 21‐day‐old guinea pigs, β and K 10 were significantly decreased and t 1/2 and V 1 were significantly increased at doses of both 200 mg/kg and 600 mg/kg. In 42‐day‐old guinea pigs, however, only V 1 and the volume of distribution at steady‐state ( V ss ) showed significant increase after increasing doses. The extraction ratio ( E ) and the clearance of unbound drug ( Cl u ), which were calculated based on unbound plasma levels, indicate that the dose‐dependent kinetics of VPA are probably due to saturation of metabolism and that the metabolic capacity for VPA in the newborn group is the smallest among all groups. RÉSUMÉ Nous avons étudié la dose‐dépendance de la pharmacocinétique du valproate de sodium (VPA) en fonction de 'âge chez le cobaye. Le VPA a été administeré par IV rapide à des doses de 20,000 et 600 mg/kg à des cobayes mâles âgés de 3, 21 et 42 jours. Les taux sériques de VPA onl été mesurés par chromatographic gazeuse. Un modéle à 2 compartiments a été utilisé pour le calcul des paramètres cinétiques. La surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps a augmenté de façon non proportionnelle pour la dose de 600 mg/kg dans tous les groupes. Comme autres modifications pharmacocinétiques, nous avons noté: chez les cobayes de 3 jours, la constante lente de disposition (β), la constante 'élimination à partir du compartiment central ( K 10 ) et la clairance totale ont été significativement abaissées, tandis que la phase β de la demie‐vie (t 1/2 ), ainsi que le volume du compartiment central ( V 1 ) ont été significativement augmentés pour la dose de 600 mg/kg. Chez les cobayes de 21 jours, β et K 10 ont été significativement abaissés et t 1/2 et V 1 significativement augmentés aux doses de 200 et 600 mg/kg. Chez les cobayes de 42 jours, cependant, seuls V 1 et le volume de distribution à 'état 'équilibre ( V ss ) ont significativement augmenté lors de 'augmentation des doses. Le taux 'extraction ( E ) et la clairance de la forme libre ( Cl u ), qui ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques de la forme libre montrent que la cinétique dose‐dependante du VPA est probablement liée à une saturation des capacityeas métaboliques, et que ces capacityés métaboliques sont les plus faibles dans le groupe des cobayes nouveaux‐nés. RESUMEN En cobayas se ha estudiado, en relación con la edad, la farmacocinética, dosis‐dependiente, del valproato sódico (VPA). El VPA en dosis de 20,200 y 600 m/Kg fue administrado mediante infuseón intravenosa rápida en cobayas machos de 3, 21 y 42 días de edad. Los niveles séricos de VPA han sido determinados mediante cromatografía de gases. Los parámetros farmacocinéticos han sido calculados según un modelo de 2 compartimentos. El área bajo la curva de concentración plasmatica‐tiempo (AUC) aumentó fuera de toda proporción en los niveles de dosis de 600 mg/Kg en todos los grupos. Otros cambios farmacocinéticos fueron los siguientes: en los cobayas de 3 días de edad la constante del ritmo lento de disponibilidad (β), la constante de ritmo de eliminación del compartimento central ( K 10 ), el aclaramiento lotal ( Cl t ) estaban reducidos de modos significativo y al media de la fase β (t 1/2 ) y el volumen del compartimento central ( V 1 ) aparecieron significativamente aumentados tras las dosis de 600 mg/Kg. En los cobayas de 21 días de edad las β y K 10 estaban reducidas significativamente y la t 1/2 y V 1 aparecieron incrementadas significativamente con las dosis de 200 mg/Kg y 600 mg/Kg. En los cobayas de 42 días de edad, sin embargo, sólamente el V 1 y el volumen de distribución durante el estado constante ( V ss ) mostraron un incremento significativo después de aumentar las dosis. El ritmo de exlracción y el aclaramiento de la droga no acoplada ( Cl u ), que fueron calculados según los niveles en plasma no acoplado, indican que la cinética, dosis‐dependiente, del VPA es probablemente debida a las alteraciones del metabolismo y que la capacidad metabólica para el VPA en el grupo de animales recién nacidos es la más reducida de todos los grupos.