Effect of Zonisamide (CI‐912) on a Synaptic System Model

Summary: The effect of the experimental antiepileptic drug zonisamide (l,2‐benzisoxazole‐3‐methanesulfon‐amide, ZNS) on the trigeminal complex of cats was compared with the effect of established antiepileptic drugs. Intravenous administration of 10–40 mg/kg ZNS significantly depresses descending excitatory mechanisms, as well as segmental and descending inhibitory mechanisms, but has only a minor effect on segmental excitatory mechanisms. This spectrum of activity is similar to that of valproate, and suggests that ZNS should also be a broad‐spectrum antiepileptic drug. In agreement with our experimental observations, it has been found that ZNS is effective against complex partial, generalized tonic clonic, and myoclonic seizures. The antiepileptic profile of ZNS in conventional screening tests resembles that of carbamazepine (CBZ) and phenytoin. However, CBZ exacerbates rather than prevents myoclonic seizures. Our experimental model thus provides a more accurate prediction of ZNS's clinical spectrum of activity. The relationship of these findings to the mechanism of action of antiepileptic drugs is discussed. RÉSUMÉ Nous avons comparé l'effet de la zonisamide (1,2‐benzisoxa‐zole‐3‐méthanesulfonamide, ZNS) sur le complexe trigéminé du chat à ceux d'antiépileptiques de référence. L'administration in‐traveineuse de 10 à 40 mg/kg de ZNS a significativement dé‐primé les mé canismes excitateurs ascendants, ainsi que les mé‐canismes inhibiteurs segmentaires et descendants, avec seule‐ment un effet mineur sur les mécanismes excitateurs segmentaires. Ce spectre d'activité est similaire à celui du valproate, et suggère que la ZNS devrait être un antiépileptique à large spectre. En accord avec nos constatations expérimentales, il a été constaté que la ZNS est efficace dans les crises partielles complexes, généralisées tonico‐cloniques et myocloniques. Le profil anticonvulsivant de la ZNS fourni par les tests convention‐nels évoque celui de la carbamazépine (CBZ) et de la phénytoïne. Cependant, la CBZ augmente plus qu'elle ne diminue les phénomènes myocloniques. Notre modèle expérimental a done fourni une prédiction plus juste du spectre d'action clinique de la ZNS. Nous discutons la relation entre ces constatations et le mécanisme d'action des antiépileptiques. RESUMEN Se ha estudiado el efecto antiepiléptico experimental de la zonisamida (l,2‐benzisoxazol‐3‐metanosulfonamida) (ZNS) sobre el complejo trigeminal de los gatos y los resultados se han comparado con el efecto de medicaciones antiepilépticas ya es‐tablecidas. La administración intravenosa de 10–40 mg/Kg de ZNS deprimió significativamente los mecanismos excitatorios descendentes así como los mecanismos inhibitorios segmen‐tarios y descendentes, mientras que produjo solamente efectos menores sobre los mecanismos excitatorios segmentarios. Este espectro de actividad es semejante a los del valproato y sugiere que la ZNS debería ser también considerada como una droga antiepiléptica de amplio espectro. De acuerdo con nuestras ob‐servaciones experimentales se ha encontrado que la ZNS es eficaz contra los ataques parciales complejos, generalizados tónico‐clónicos y mioclónicos. El perfil anticonvulsivo de la ZNS, en estudios convencionales, es semejante al de la carba‐mazepina (CBZ) y la fenitoina. Sin embargo la CBZ exacerba, mas que previene, los ataques mioclónicos. Este modelo experimental proporciona un previsión más acertada del espectro de actividad qui'mica de la ZNS. Se discute la relación existente entre los mecanismos de estos hallazgos y la accion antiepiléptica de la droga.