Antiepileptic Effects Under Steady State of Phenytoin Serum Levels Produced in Acute Experiments

Summary: The antiepileptic effects of phenytoin (PHT) were examined during steady‐state serum levels. Experiments were conducted on 69 adult male rabbits weighing 2.5‐3.5 kg. A steady state of one or two different PHT serum levels per rabbit was produced with intravenous (i.v.) injections of loading and infusion doses. A train of focal and generalized seizure discharges (SDs) induced by electrical stimulation was compared before and after dosing with PHT. The results showed that PHT levels of 10–40 (xg/ml induce inhibitory effects, shortening the duration of neocortical focal SDs. The inhibitory effects paralleled the PHT levels and were proportionally related to epileptogenicity in individual neocortical areas. At serum levels under –5–10 (xg/ml, thespread of secondarily generalized SDs originating from neocortical focal SDs was suppressed more than the shortening of the duration of the primary focus. On the other hand, PHT showed no effects or only slight inhibitory effects on hippocampal SDs, and the SDs spread from them even at levels of 15–40 (xg/ml. Electroshock (ES)‐induced generalized SDs were slightly suppressed in duration at levels of 20–30 μg/ml. Moreover, both the focal and the generalized SDs were greatly prolonged at high serum levels (>40 n‐g/ml), although such facilitative effects were rare. The clinical contributions of these results to PHT treatment in human epilepsy are discussed. RÉSUMÉ Les effets antiépileptiques de la phénytoïne (PHT) ont étéétudiés après obtention ď;un taux plasmatique stable. Nous avons utilisè 69 lapins adultes mâles pesant 2,5 à 3,5 kg. Un taux plasmatique stable à un ou deux niveaux différents de phénytoïnémie par lapin a été obtenu par injection intraveineuse de charge suivie ď;une perfusion. Un train de décharges critiques (DC) focales et généralisées induit par stimulation électrique a étéévalué avant et après administration de PHT. Les résultats ont montré que des taux plasmatiques de 10 à 40 μg/ml induisent des effets inhibiteurs et raccourcissent la durée de DC focales néocorticales. Les effets inhibiteurs sont corrélés aux taux sanguins de PHT et inversement corrélés à la sensibilitéépileptique des différentes aires néocorticales. Pour des taux plasmatiques inférieurs à 5–10 μg/ml, la diffusion de décharges secondairement généralisées à partir de DC focales néocorticales a été supprimée de façon plus importante que la durée du foyer primaire. Ď;un autre côté, la PHT a eu peu ou pas ď;effet inhibiteur sur les DC hippocampiques et sur les DC diffusant à partir de celles‐ci, même pour des taux plasmatiques de 15 à 40 μg/ml. Les DC induites par ľelectrochoc ont été légérement réduites dans leur durée par des taux sanguins de 20 à 30 μg/ml. De plus, nous avons noté que des DC focales et généralisées ont été nettement allongées en cas de taux plasmatiques élevés (±40 4mUg/ml), ces effets facilitateurs restant cependant rares. Ľinterêt de ces con‐statations dans le traitement par PHT de ľépilepsie humaine est discuté. RESUMEN Se han medido los efectos de la fenitoína (PHT) durante niveles séricos estables. Los experimentos se realizaron en 69 ra‐tones adultos machos que pesaban entre 2.5 y 3.5 Kg. Los ni‐veles estables, en uno o dos nivéles séricos diferentes de PHT por ratón, se consiguieron mediante la inyección intravenosa de dosis de saturatión y de infusión. Los trenes de descargas epilépticas generalizadas y focales (SDs), inducidas mediante esti‐mulación eléctrica, se compararon antes y después de las dosis de PHT. Los resultados mostraron que los niveles de PHT de 10–40 μg/ml producen efectos inhibitorios, acortando la duratión de las SDs focales y neocorticales. Los efectos inhibitorios mostraron una correlation paralela con los niveles de PHT y estaban relacionados inversamente con la epileptogénesis en àreas neocorticales individualizadas. Con niveles séricos porde‐bajo de, aproximadamente, 5–10 μg/ml se observó una supresión, más importante que el acortamiento de la duratión del foco primario, de la propagatión secundaria de las SDs que se origi‐naban en las SDs del foco neocortical. Por otro lado la PHT no mostró ningún efecto, o solamente una ligera inhibitión, en las SDs del hipocampo y en la propagatión de las SDs que emanan del hipocampo con niveles de 15–40 μg/ml. Las SDs generalizadas inducidas mediante electroshock (ES), estaban ligera‐mente suprimidas en su duratión con niveles de 20–30 μg/ml. Además, tanto las SDs focales como las generalizadas estaban claramente prolongadas con niveles séricos altos (por encima de 40 μg/ml aunque estos efectos facilitatorios eran raros. La contributión clínica de estos resultados con especto al tratamiento de la epilepsía humana con PHT se discuten en esta comunicación.