Dicarboxylic Amino Acids Block Epileptiform Activity in Hippocampal Slice

Summary: Effects of prolonged (5–10 min) continuous perfusion of excitatory amino acids on pencillin (PEN)‐evoked epileptiform activity in hippocampal slices were examined with extracellular and intracellular recordings. l ‐glutamate (GLU), l ‐aspartate (ASP), quisqualate (QUIS), and N ‐methyl‐ d,l ‐aspartate reversibly depressed multiple (epileptiform) population spikes elicited by PEN (1.7 m M ). Intracellular! y recorded, PEN‐evoked paroxysmal depolarization shifts (PDS) were partially blocked by 1 m M GLU and largely eliminated by 2 m M GLU or ASP. In the presence of PEN, perfusion with both GLU and ASP induced a transient 4 to 6‐mV depolarization, usually followed by spontaneous return of membrane potential to control levels. During the amino acid (AA)‐induced block of epileptiform activity, there was no significant change in resting membrane potential, input resistance, or the ability to fire action potentials in response to depolarization, indicating that the decreased responsiveness is not a consequence of nonspecific pyramidal cell overdepolarization. The observed depression of epileptiform activity by continued exposure to GLU and its analogues may reflect desensitization or another regulatory mechanism to limit overexcitation. RÉSUMÉ L'influence d'une perfusion continue prolongée (5 à 10 min) d'acides aminés excitateurs sur l'activitéépileptiforme provoquée par la pénicilline a étéétudiée sur des coupes d'hippocampe par enregistrements extra‐ et intracellulaires. Le 1‐gluta‐mate, le 1‐aspartate, le quisqualate et le N‐méthyl‐dl‐aspartate ont entraîné une dépression réversible des pointes synchrones multiples (épileptiformes) provoquées par la pénicilline (1.7 m M ). Les potentiels paroxystiques de dépolarisation provoqués par la pénicilline enregistrés en intracellulaire ont été partiellement bloqués par le glutamate 1m M et pratiquement éliminés par le glutamate 2m M ou l'aspartate. En présence de pénicilline, la perfusion conjointe de glutamate et d'aspartate a entraîné une dépolarisation transitoire de 4 à 6 mV, le plus souvent suivie par un retour des potentiels membranaires au niveau basai. Pendant le blocage de l'activitéépileptiforme dü aux acides aminés, il n'a pas été constaté de modification significative du potentiel mem‐branaire de repos, de la résistance à l'excitation ou de la capacitéàémettre des potentiels d'action en réponse à la dépolarisation, ce qui indique que la diminution de l'excitabilité n'est pas la conséquence d'une surpolarisation non spécifique des cellules pyramidales. La dépression de l'activitéépileptiforme observée lors d'une exposition prolongée au glutamate et à ses analogues reflète sans doute une désensibilisation ou un autre mécanisme limitateur de la sur‐excitation. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung einer verlängerten (5 bis 10 Min. dauernden) kontinuierlichen Perfusion mit exzitatorischen Aminosäuren auf die durch Penicillin hervorgerufene epileptiforme Aktivität im Hippokampus‐Schnittpräparat wurde mit extrazellulären und in‐trazellulären Ableitungen untersucht. L‐Glutamat, L‐Aspartat, Quisqualat und N‐Methyl‐D, L‐Aspartat unterdrückten multiple epileptiforme Populations‐spikes, die durch Penicillin (1,7 m M ) hervorgerufen waren. Der intrazellulär abgeleitete, durch Penicillin hervorgerufene paroxysmale Depolarisations‐ Shift wurde partiell durch 1 m M Glutamat und weitgehend durch 2 m M Glutamat oder Aspartat eliminiert. In Gegenwart von Penicillin in‐duzierten sowohl Glutamat als auch Aspartat eine vorëberge‐hende 4 bis 6 mV grosse Depolarisation, die normalerweise von einer spontanen Rückkehr des Membran‐Potentials auf die Ausgangswerte gefolgt war. Während der durch Aminosäuren induzierten Blockierung der epileptiformen Aktivität war keine signi‐fikante Änderung des Membran‐Ruhe‐Potentials, des Eingangs‐widerstandes oder der Fähigkeit zu sehen, Aktionspotentiale als Antwort auf die Depolarisation zu bilden. Das weist darauf hin, daß die verminderte Ansprechbarkeit nicht Folge einer unspezi‐fischen Überdepolarisation von Pyramiden‐zellen ist. Die beo‐bachtete Unterdrückung epileptiformer Aktivität durch konti‐nuierliche Einwirkung von Glutamat und Glutamatanaloge ent‐spricht einem Unempfindlichwerden oder einem anderen regula‐torischen Mechanismus zur Begrenzung einer Übererregbarkeit